Lifelines 三代队列 — 荷兰北部的家系生物样本库

Lifelines 是荷兰北部的一项大型前瞻队列与生物样本库，由格罗宁根的研究机构于本世纪初发起，二〇一五年在《国际流行病学杂志》发表队列简介。它的独特之处不在于规模，而在于结构：队列以「先证者带家属」的方式组建，一个家庭里的祖辈、父母与子女往往同时在场，使血缘与姻亲关系本身成为可分析的变量。

基线纳入十六万七千七百二十九人，住在格罗宁根、弗里斯兰与德伦特三省，年龄跨度从六个月到九十三岁。此后的随访以大约五年一次的现场评估为骨架，中间穿插仅含问卷的轮次，血液与尿液则在每一轮现场评估时重新采集。

与公开可下载的生物医学数据集不同，Lifelines 的数据与样本都在封闭环境中流转：须提交申请、通过评审、签署合同，然后在指定的工作区里做分析，原始数据不外带。这决定了它的使用方式——不是下载后用，而是申请后进门用。下面先给一屏速览，再逐层拆开。一屏速览见下表。

维度	内容
中文名	Lifelines 队列（亦称 Lifelines 三代队列）
英文全称	Lifelines Cohort Study and Biobank
所在地	荷兰格罗宁根，参与者来自北部三省
性质	普通人群前瞻队列 + 生物样本库
招募方式	全科医生邀请先证者，先证者再带入家属
结构特色	三代家系，大量参与者互为亲属
基线人数	十六万七千七百二十九
基线年份	2007 至 2013 年
年龄范围	六个月至九十三岁
随访节奏	约五年一轮现场评估，其间插入问卷轮次
已完成轮次	1A、1B、1C、2A、2B、3A、3B
进行中轮次	4A
生物样本	血、尿、粪便、头发、DNA、液氮全血
变量分区	十三个主分区，约二百三十个子分区
访问方式	申请评审通过后，在受控环境内使用
许可	数据不收费，环境与服务收费

§1 它要解决的具体麻烦

1.1 慢性病研究缺少「同一家人」的样本

研究一种慢性病为什么发生，常规做法是在人群里抽一大批互不相识的人，测他们的基因、问卷、指标，再看谁后来得病。这套做法能做关联，但做不了区分：同一个基因变异在张三身上起作用、在李四身上被环境抵消，混在大样本里就互相冲淡。

家庭提供了一种绕开这个困境的办法。同一个家庭里，成员共享相当比例的基因，也共享饮食、住房、就医习惯与早年经历。把一家人放在一起看，基因与环境的混杂关系可以被拆得更细一些，这在遗传流行病学里叫家系设计。

Lifelines 的思路正是从这里出发，但它没有去专门找家系，而是找了一个更容易的入口：全科医生的病人名单。荷兰的基层医疗体系让每个居民都有固定的家庭医生，医生手里有完整的年龄与住址信息，可以按条件群发邀请。这样得到的第一个人是先证者，不是家系。

1.2 先证者是一把钥匙，不是终点

先证者进入队列之后，研究方才请他们邀请家人。可邀请的范围写得很宽：父母、伴侣、子女、姻亲。一个人的邀请，往往能把两代人甚至三代人一起拉进来。这正是 Lifelines 与普通人群抽样的分水岭——抽样的单位是个人，Lifelines 的招募单位先是个人，随后变成家庭。

由此带来的样本结构有必要说清楚：队列里绝大多数人是「被家人带进来的」，而不是「被随机抽中的」。这会带来选择效应，也会带来分析上的便利，两者是一体两面。

1.3 三条常见的错误期待

常见期待	实际情况
以为它是荷兰的全国代表性样本	只覆盖北部三省，不做全国抽样，官方只主张对北部成人具有一定代表性
以为三代是每个家庭都齐全	三代是设计目标，很多家庭只有两代或一代，链条断在何处须逐个查
以为什么数据都能一次申请到手	目录里的是表型与常规检测；家系关系、SNP 与多数组学须另行说明用途

1.4 它能给到的与给不到的

你的需求	它给的	够不够
纵向反复测量的同一批人	约五年一轮的现场评估，中间夹问卷轮次	够，这是它的主场
血缘关系可用的家系样本	关系表 + 基因分型交叉确认	够，但需单独申请关系表
系统性的生活方式与心理问卷	十三个主分区、约二百三十个子分区	够，且按年龄分层发放
多时点的生物样本	血、尿、粪便等多类样本按轮次留存	够，取用须申请并等待放样
可自由下载用于预训练的大表	不提供下载，数据不出受控环境	不够，这是它与公开库的根本差别
全国或全欧代表性	仅北部三省，且以荷兰白人为主	不够，外推须谨慎
罕见病或住院重症的密集数据	以普通人群的常见指标为主	不够，需换医院队列

1.5 你的处境与它能帮到的事

你的处境	它能帮你什么	下一步该做什么
想区分遗传与家庭环境各自的作用	同一家庭多成员同时入组，可做家系内比较	先申请家系关系表，确认目标家庭的三代是否齐全
想追踪某个指标多年的自然变化	多轮现场评估给出同一人的重复测量	核对目标轮次是否已冻结发布，并确认变量名是否改过
想找一批人做新的组学检测	生物样本库按轮次留存血、尿等材料	走样本申请流程，注意放样周期与剩余量
想做健康老龄化的问卷分析	心理、营养、主观健康等分区齐备	按年龄分区取变量，老年与儿童有专用问卷
想拿它做全国疾病负担估计	只覆盖北部三省，且非随机抽样	转向有全国抽样框的登记数据或调查
想把数据拷回本地训练模型	数据不出受控环境	在 Workspace 或集群内完成分析，只带走结果

1.6 一句话判断

如果你要的是「一家人」的纵向数据与可回溯的生物样本，Lifelines 在欧洲是少数几个现成选项之一；如果你要的是能随手下载、直接喂进模型的开放大表，它从设计上就不打算满足。

1.7 不适合谁：四条边界

第一，不适合需要全国代表性的人。队列的地理边界是荷兰北部三省，招募也不是随机抽样。官方的表述是对北部成人「总体具有代表性」，这个限定词很重要，不能省。

第二，不适合需要族群多样性的人。参与者绝大多数在荷兰出生，血统以白人为主，据此得出的遗传关联结论在东亚、非洲或南亚人群上的可移植性未经检验。

第三，不适合需要开放数据的人。数据与样本都不开放下载，模型训练若要亿级样本量，这个队列的体量与访问方式都不匹配。

第四，不适合打算用于商业定价或保险评估的人。参与者的知情同意范围排除了这类用途，官方也明确不接受药物优化、保险政策开发与产品商业化项目。

§2 数据构成与规格

2.1 招募的三个入口

基线的十六万七千余人来自三条并行的通道，三条通道构成的人群性质并不相同，弄清楚这一点是理解整个队列的前提。

入口	方式	规模	人群特征
全科医生邀请	医生按名单邀请二十五至五十岁患者	约八万一千五百	年轻至中年成人，先证者
家属加入	先证者邀请父母、伴侣、子女、姻亲	约六万四千五百	覆盖各年龄层，与被邀请者互为亲属
官网自注册	感兴趣者自行登记	约二万一千五百	主动性强，动机可能与前者不同

这三个来源加总与基线总数略有出入，是因为统计口径与时间点不同。地形上有一处例外：特塞尔岛上的邀请年龄放宽到十八岁以上，这与该岛人口少、育龄段人数不足有关。

2.2 三代结构实际长什么样

「三代」在文献与官方材料里反复出现，但它的准确含义是设计允许三代同堂入组，不是每户都三代齐全。实际结构可以分三个层次理解。

第一层是先证者层。年龄限定在二十五至五十岁，正好处在上有老、下有小的位置，这是整个设计的关键：这一层是唯一能同时向上下两个方向拉人的锚点。

第二层是家属层。父母与子女的加入使队列自然向上延伸到祖辈、向下延伸到儿童，这也解释了为什么队列的最小年龄是六个月——那是先证者的孙辈或子女。伴侣与姻亲的加入则把姻亲网络也拉了进来，使关系表不只是血缘树，而是一张网。

第三层是时间层。基线时的儿童会在后续轮次里长成青少年与成人，基线时的中年先证者会进入老年。因此今天的队列里，三代的划分已经不是招募时的那三档，而是随时间流动的。

2.3 家系关系如何确认

关系表不是只靠自报。官方给出的确认方式有三条：荷兰市民登记系统（BRP）提供的出生、婚姻、离异与子女出生信息；参与者自我报告；基因分型推断。三条交叉使用，血缘关系可以被校验到相当细的程度。

队列里还有双生子与三生子：三百五十五对双胞胎与五对三胞胎。对家系遗传学研究者，这是一个可以在普通人群队列里用到的小型自然实验。

2.4 随访轮次的编号规则

轮次编号用字母与数字组合，规则不难记：数字代表第几次现场评估，字母代表该次评估前后的问卷补充。

轮次	内容	年份
1A	基线：问卷 + 体检 + 采样	2007 至 2013
1B	仅问卷	2011 至 2014
1C	仅问卷	2012 至 2015
2A	第二次现场评估：问卷 + 体检 + 采样	2014 至 2017
2B	仅问卷	2016 至 2019
3A	第三次现场评估：问卷 + 体检 + 采样	2019 至 2023
3B	仅问卷	2021 至 2025
4A	第四次现场评估：进行中	2024 至 2028

从这张表能读出一件容易被忽略的事：轮次之间是重叠的，不是排队的。1B 与 1C 的年份与 2A 有交叠，3B 与 4A 也开始交叠。原因是现场评估按地区分批推进，不是所有人同时开始。这意味着「第几轮」是一个相对个人而言的标签，而不是绝对时间点，跨轮次合并时必须按个人对齐而不是按年份切段。

2.5 生物样本的类型与储存

样本是 Lifelines 相对普通问卷队列的第二层价值，它的多样性远超一般人的预期。

样本类型	采集与处理	储存条件	覆盖范围
血浆	自 EDTA 管离心分离	零下八十摄氏度	各轮现场评估
血清	促凝管分离	零下八十摄氏度	各轮现场评估
白膜层	自 EDTA 管分离	零下八十摄氏度	各轮现场评估
全血（EDTA）	直接留存	零下八十摄氏度	各轮现场评估
尿液	成人二十四小时尿 + 晨尿，未成年过夜尿	零下八十摄氏度	各轮现场评估
粪便	参与者自采	零下八十摄氏度	部分轮次与子集
DNA	自血浆 EDTA 管或白膜层提取	冻存	各轮现场评估
全血（液氮）	标准流程处理	约零下一百八十五摄氏度	约三万名参与者子集
头发	自根部采集，不剪断	室温	第二次评估，约五点九万份

样本的处理链条被完整记录：初次采集管型、离心参数、二次容器、处理耗时，都以 SPREC 编码随样本发放。这套编码的意义在于，研究者拿到样本时不仅知道它是什么，还知道它是怎么被对待的。对做代谢组或蛋白组的人，这决定了批次校正能不能做对。

血液样本沿各轮现场评估纵向采集，间隔约五年。这是纵向生物样本库与一次性横断面样本库的关键区别：同一个人的血清可以在二〇一〇年与二〇一五年各取一份，直接比较。

2.6 变量分区的十三块

表型变量按主题分为十三个主分区与约二百三十个子分区，这套分区是数据目录的检索骨架。

序号	分区	大致内容
01	儿童与青少年	未成年专用题项与家长代答部分
02	人口学	教育、职业、住址等基础信息
03	疾病与症状	自报诊断、症状、用药指征
04	老年	仅对六十五岁以上追加的题项
05	家族健康	亲属的疾病史
06	生活方式与环境	吸烟、饮酒、体力活动、居住环境
07	医疗处置	就诊、手术、药物使用
08	心理健康	情绪、压力、人格、幸福感
09	营养	膳食频率、食物种类、进食习惯
10	体格与生理	人体测量、血压、心电、肺功能
11	生殖与发育	生育史、月经、发育相关
12	主观健康	自评健康、生活质量
13	二手与链接变量	外部机构链接与研究者二次生成的变量

分区之间并非互斥。官方明确说明，一个变量可能同时适合两个分区，系统会给它指定一个主分区，再补一个备选分区以便检索。这条设计说明了一件事：分区是检索用的，不是分析用的，做分析时不应把「同一分区」当作「同一构念」。

2.7 组学子集

组学数据不在公开目录里，须在申请中单独说明。官方公布的几个可申请子集如下。

子集	规模	包含内容
GWAS 子集	一万五千人级	全基因组基因型
UGLI 子集	三万八千人级	基因型，用于扩展关联分析
DEEP 子集	一千五百人	甲基化、RNA 测序、微生物组、代谢组、蛋白组、端粒长度
DAG3 子集	九千五百人	大规模代谢组与微生物组

这几个子集的规模说明了一件重要的事：组学覆盖是子集覆盖，不是全体覆盖。十六万余人有问卷与常规生化，但只有一小部分人有测序级数据。做多组学融合时，可用样本量由最小那个子集决定。

§3 它的身份：谁的队列，对谁负责

3.1 三个名称，一个体系

在日常语境里，Lifelines 至少指三样东西：一个是队列本身，即那十六万余人；一个是生物样本库，即那一批冻存管；一个是围绕两者的数据平台与研究服务体系。论文标题里的写法是「三代队列研究与生物样本库」，把前两者并列。

这三者在管理与伦理上是统一的：同一份知情同意覆盖数据与样本，同一个研究办公室受理两类申请，同一套工作区承载分析。因此讨论「Lifelines 有什么数据」时，无法把样本与表型切开，它们是同一份材料的两种形态。

3.2 组织与治理

队列发端于格罗宁根，与格罗宁根大学医学中心关系紧密，伦理审批由该中心的医学伦理委员会出具，编号 2007/152。参与者签署知情同意书，同意范围界定了什么能做、什么不能做。

这一层治理结构直接决定了使用者的体验：不是「找到网址就能用」，而是「提交申请、等待评审、签署合同、进入工作区」。官方的说法是超过九成五的申请会获准，这个比例说明评审更多是合规把关而非学术筛选。

3.3 对谁负责：三种责任边界

责任对象	它承担的部分	它不承担的部分
参与者	数据与样本在受控环境中保管，用途受知情同意约束	不保证每位参与者在每一轮都到场
研究者	提供可检索的目录、可用的分析环境与数据管理支持	不替研究者判断变量是否适合其研究问题
公众与资助方	作为公共资助的研究基础设施持续服务，成果可追溯到队列	不对单个研究的结论负责

把三条摆在一起，可以提炼出一条使用准则：把 Lifelines 当作「一个需要签约才能进入的实验室」，而不是「一个可以随意取用的仓库」。

3.4 坐标系的三根轴

Lifelines 的数据有三根轴，任何合并操作都必须同时对齐。

个体轴由 Lifelines-ID 定义。这是内部标识，不对应任何外部编号，跨库链接须经授权的中介流程。

时间轴由轮次定义。1A 与 2A 之间相隔约五年，但个体的实际间隔因人而异，因为现场评估按地区分批推进。用「第几轮」做时间变量时，应同时保留实际访问日期。

家庭轴由关系表定义。关系表与参与者主表分开存放，这既是隐私设计，也是使用上的一个台阶：没有关系表，就做不了家系分析。

§4 它的手艺：如何把一家人稳定地测十几年

4.1 为什么先证者选二十五到五十岁

这个年龄窗不是随手划的。它的下限保证被邀请者已是成年人，可以独立签署知情同意；上限保证他们大多仍有在世的父母，也可能已有子女。换句话说，这个窗口里的人同时向上与向下连着两代，是唯一能作为家系锚点的年龄带。

特塞尔岛的例外正是这条逻辑的反证：岛上人口少，二十五至五十岁的居民不足以支撑样本量，于是年龄放宽到十八岁以上，牺牲了一部分锚点能力换取人数。

4.2 排除标准里藏着的人群边界

Lifelines 没有设定纳入标准，而是由全科医生按一份排除清单决定谁不被邀请。清单包含终末期疾病（预期寿命不足五年）、严重精神疾病以致无法做出理性决定、无法前往诊所、无法填写问卷、无法理解荷兰语。

这份清单本身就是人群边界的声明。研究重症、临终或语言不通人群的课题，在这个队列里天然缺乏样本。「无法理解荷兰语」这一条尤其关键，它意味着移民群体在队列中的比例被系统性压低，这不是统计上的小瑕疵，而是设计上的取舍。

4.3 一次现场评估如何完成

按官方描述，一次现场评估分两次到访：第一次做体格测量，包括人体测量、血压与心电图，部分轮次还包含肺功能与认知测试；第二次交尿液并抽血。问卷则可以在到访前后完成。

这样的拆分有实际考虑。空腹血要求参与者在特定状态下到场，二十四小时尿要求提前一天开始收集，两者都难以与其他测量挤在同一天。把流程拆成两次，可以让每一项都处在合适的条件下。

实验室在采集当日完成处理并分装，随即进入深低温。这一步的速度直接决定样本质量：血清中的某些代谢物在室温下会持续变化，处理越慢，越偏离体内真实状态。

4.4 样本发放的时间成本

样本申请不是即时交付。官方给出的周期是：血浆、尿液与血清在全部文件就绪后须一至两个月，DNA 须两至四个月。这个时间来自分装、核对、质控与实际取管的流程，不是行政拖延。

对课题规划而言，这意味着样本项目的排期必须把这个前置期算进去。想做一年期的课题，样本申请至少要在开工前半年来启动。

4.5 案例：一个想研究家庭内血压传递的课题要走哪几步

用一个具体场景把流程串起来。假设研究者关心的问题是「父母的血压水平与子女成年后血压的关系」，并希望用家系结构而非普通相关来做。

第一步是明确所需材料：关系表、各轮记录的血压读数、可能的用药变量（因为降压药会改变现场测得的血压），以及族群的年龄与性别。这几类变量分属不同分区，其中关系表不在公开目录内。

第二步是在数据目录里按变量取数。目录按分区组织，勾选变量后会生成一份选择清单，与申请表一并提交。这一步的关键是不要把「同一分区」当成「同一构念」——血压可能在体格分区的多个子项里出现，取值口径未必一致。

第三步是申请关系表。这一步须在申请表中单独说明研究问题为何需要家系结构，因为关系表属于敏感数据，不在常规目录中。

第四步是进入工作区分析。数据不会下到本地，分析须在受控环境里完成。这个课题里真正需要带出的往往只是回归系数与图表，原始记录不出环境。

这个案例说明了一件事：Lifelines 的正确用法不是「先想办法搞到数据，再想问题」，而是「先证明问题需要这份数据，再逐项申请」。§4.5 的场景在后面的取数路径与使用指引里会再次用到。

#-- 示意：在工作区内把长表按轮次展开为宽表的典型写法
#-- 数据已在受控环境中，此处只演示整理逻辑，不含任何真实个体
import pandas as pd

#-- 长表：一行 = 一个人在一个轮次上的记录
long = pd.DataFrame({
    "lifelines_id": ["P001", "P001", "P001", "P002", "P002"],
    "assessment":   ["1A",    "2A",    "3A",    "1A",    "2A"],
    "sbp":          [128.0,   133.0,   137.0,   119.0,   121.0],
})

#-- 展平成宽表：每个轮次一列，便于做个体内变化
wide = long.pivot(index="lifelines_id", columns="assessment", values="sbp")
wide.columns = [f"sbp_{c}" for c in wide.columns]
wide = wide.reset_index()
wide["delta_2A_1A"] = wide["sbp_2A"] - wide["sbp_1A"]
print(wide)

4.6 它靠什么活着

一个持续二十年的队列，维持的关键不在数据本身，而在参与者愿不愿意再来。官方首页披露的几组数字说明了这种维护的难度与成效：约九万名活跃参与者，累计八百余万管血液，三百个在研项目，七百五十余篇论文。

九万活跃参与者在十六万余人的基数上，说明流失是真实存在的。这也解释了为什么问卷轮次被夹在两次现场评估之间——在无法把人请回诊所的年份里，问卷是保持联系与采集信息的最低成本方式。

§5 取数：从申请到工作区

5.1 四条路径的取舍

路径	适合的人	代价	边界
仅取目录内表型数据	做问卷或常规生化分析的人	工作区年费，按人计	变量目录内可直接勾选
表型 + 关系表 + 组学	做家系或遗传分析的人	需在申请中单独说明用途	走集群环境，须完成在线培训
生物样本	要做新检测的人	放样一至四个月，费用按样本计	须自行设计选样，或委托队列方选样
外部链接	需要登记或环境暴露数据的人	链接项目起步费用更高	链接到统计局等机构须走中介流程

四条路径共用同一套申请流程，区别只在所需环境与评审深度。表型项目通常走工作区，组学与大规模计算走集群，链接项目须额外签署数据保护文件。

5.2 两步筛选：先看已批准项目，再下申请

申请的第一步不是填表，而是查已批准项目清单。官方明确要求申请者先核对既往批准的项目与发表清单，避免与已有课题重复。但同时说明，队列方在评审时不把重复作为拒绝理由。

这条规定需要准确理解：查重是申请者的义务，不是评审的闸门。真正决定成败的是研究问题、方法与合规性，而不是「有没有人做过」。

5.3 数据目录的角色

目录是一个在线变量浏览器，按十三个分区组织，每一项标注所属评估轮次。研究者在这里勾选变量，生成清单，随申请表提交。

目录有三处需要留意。其一，部分变量是默认发放的，不出现在目录里，申请时不必勾选也会随数据一起给。其二，变量名偶有更改，官方维护了一份改名对照表，跨轮次合并前应先查。其三，少数变量存在已知错误且无法修正，官方同样维护了清单，这些变量在建模前必须排除。

5.4 受控环境的两档

环境	系统	界面	适合
Lifelines Workspace	Windows	图形界面	SPSS、RStudio、Stata、Python 的常规分析
UMCG 高性能集群	Linux	命令行	表型与组学联合分析、大规模计算

工作区可以放一部分组学数据，但 SNP 只提供几千个位点的选择，全基因组数据须上集群。企业用户只能进工作区，不能上集群，这是知情同意层面的限制而非技术限制。

5.5 数据出境的例外与代价

原则上数据不出环境，只带走结果。官方留了一个例外通道：其他研究环境若能通过严格的安全评估，可以获准接收特定数据，但须另行付费。这条通道存在，但它不是常规路径，把它当作备选方案的项目应提前与研究人员办公室沟通。

5.6 引用与致谢

使用 Lifelines 数据发表的论文，按惯例须在方法或致谢中说明数据来源、所用轮次与申请编号，并致谢参与者与队列团队。具体的引用格式随申请材料一并提供，不同轮次对应的队列简介文献也不同——基线那篇发表于二〇一五年，二〇二二年另有更新版。

5.7 合同与闭项

流程的最后一步是闭项，这是许多申请者容易忽略的环节。项目结束后，须按合同提交成果说明，数据访问权限按期关闭，未用完的样本按约定处置，发表情况回填到队列方的项目清单。

闭项规定看上去只是行政手续，实际上影响研究方向：它意味着数据访问是有期限的资源，课题排期必须把分析窗口算进去，而不是申请到手就一直用。对长期随访型研究，续期与重新申请是常态，费用页上单列的「项目延期」档位就是为此准备的。

5.8 一次申请的常见退件原因

从官方披露的流程看，退件很少因为课题不够好，多半因为材料不齐或说明不足。最常见的几类：未在申请表中说明为何必须使用家系关系表；组学或样本的需求量与研究问题不匹配；拟用的分析环境与所需数据种类不符；经费来源未交代清楚；以及未核对既往批准项目清单。

这些都属于可以事前避免的问题。把研究问题、所需变量、所需样本、所用环境与经费五项一次写清，能显著缩短评审往返。

§6 与库内条目的关系

6.1 关系图谱

Lifelines 在库内的位置，可以从「设计单位」与「访问方式」两个维度来定位。以设计单位论，它是家系队列；以访问方式论，它是申请制资源。这两个维度共同把它与大多数公开数据集区分开。

库内相关词条	与本词条的关系	一句话区隔
HUNT 研究	同属北欧大型人群队列	HUNT 以挪威单一郡的行政区划为框架，Lifelines 以家系为框架
ELSA	同属老龄化纵向队列	ELSA 聚焦五十岁以上英格兰人群，Lifelines 覆盖全年龄且带三代结构
健康与退休研究	同属老龄化纵向队列	后者以经济学与退休行为见长，Lifelines 以生物样本与临床指标见长
CKB 中国慢性病前瞻性研究	同属大规模人群队列	CKB 以十地区抽样追求覆盖面，Lifelines 以三省家系追求结构
Framingham 心脏研究	家系设计的源头	Framingham 的后代研究沿家族追踪，Lifelines 在招募阶段就按家族组织
UK Biobank	同属生物样本库型队列	UK Biobank 规模大一个数量级但家系稀薄，Lifelines 规模小但家系密集
All of Us	同属多组学人群队列	后者强调族群多样性，Lifelines 的族群构成高度集中
人类表型组类资源	表型层级不同	后者做深度表型，Lifelines 做广度随访与样本留存

6.2 检索路径

你的问题	该去哪个词条或入口	理由
想要带家系关系的纵向人群数据	本词条	家系招募是它为唯一目标设计出来的结构
想要北欧另一种人群队列做对照	HUNT 研究	同区域不同国家，可做外部验证
想要老龄化与退休行为的追踪	ELSA 或健康与退休研究	那两个在老龄化主题上更专注
想要可下载的大规模基因型与表型	UK Biobank	申请制但体量与组学覆盖都更大
想要中国人群的队列对照	CKB	提供人群与地域上的对照
想要公开可下、直接训练	其他公开数据集词条	Lifelines 数据不出环境

6.3 与 UK Biobank 的逐项区隔

两者经常被并提，因为它们都同时具备队列、样本库与组学三层，但组织方式差别很大。

对比项	Lifelines	UK Biobank
一句话定位	家系密集的三省队列	全国大样本的生物样本库
规模	十六万余	五十万量级
招募框架	全科医生名单 + 家属带入	全国登记册抽选
家系结构	核心设计，大量亲属对	存在但密度低
地理边界	荷兰北部三省	英国全国
随访节奏	约五年一轮现场评估	随访以链接为主，现场复访少
组学覆盖	子集覆盖，最大子集约四万	覆盖数十万，分层递进
访问方式	工作区或集群，数据不出境	申请制，部分可下载

一句话记住：Lifelines 拿规模换了结构，UK Biobank 拿结构换了规模。

回到 §4.5 的案例，那个课题要的正是结构而不是规模：三代齐全的家庭在两家资源里都能找到，但能在同一轮次上同时被测到血压、又留有同批次血清的家庭，密度差着一个量级。选型的判断依据往往是这种「结构能否对上研究问题」，而不是总量。

§7 质量评估与局限性

7.0 阅读本节前的一个前置校正

评估 Lifelines 时最容易犯的误判，是拿「公开数据集」的尺子量它：问它能不能下载、有没有统一的文件格式、元数据是不是结构化的。这些维度上它必然低分，因为它根本不在这条赛道上。

正确的评估框架是：作为一个需要签约进入的研究基础设施，它的数据完整性、随访连续性、样本质量与合规性如何，以及这些换来哪些使用上的门槛。下面每一处扣分都应按这个框架理解。

7.1 五维评分

维度	分数	依据
规模	4 / 5	十六万余人在单一家系队列中属上乘，但不及全国性样本库
结构	5 / 5	三代家系 + 关系表 + 双生子，结构信息密度很高
随访连续性	4 / 5	四个现场评估轮次加四个问卷轮次，扣分在轮次重叠与流失
可用性	2 / 5	不能下载，须申请与培训，环境与时间成本高
可追溯性	4 / 5	SPREC 编码记录样本全流程，变量改名与已知错误都有清单

7.2 DAIMS 视角下的四条线

DAIMS 线	Lifelines 的表现
数据获取与处理	现场评估有标准流程，样本处理参数逐管记录
数据建模	按参与者与轮次组织，变量分十三个分区，模型清晰
数据溯源	到参与者、轮次、样本管与处理参数，粒度很细
数据使用与治理	知情同意加伦理审批加合同，治理链条完整

四条线里最稳的是治理，最弱的是可用性。治理的完整恰恰是可用性低的来源，两者是同一套设计的两个侧面。

7.3 已知的、可枚举的边界

第一，地理边界。三省的位置决定了它不是全国样本，任何把它的患病率当作荷兰全国的估计都会失真。

第二，族群边界。绝大多数参与者为荷兰出生、白人血统，这在遗传学上意味着风险位点频率的多样性有限。

第三，招募边界。先证者经全科医生邀请，家属经先证者带入，自注册者主动性强，三条通道合起来形成的是「愿意参与健康研究的人」的样本。健康志愿者偏倚在这个队列里是可预期的。

第四，留存边界。二十年间参与者的年龄结构持续上移，官方也记录了老年参与者占比从基线的百分之七上升到数年后的一成六左右。这不是缺陷，但在做年龄分组分析时必须用各轮的实际构成，而不能沿用基线。

第五，覆盖边界。组学只覆盖子集，全血只覆盖约三万人，粪便与头发只覆盖部分轮次。任何「全体都有」的假定都会在取数时被推翻。

7.4 外部验证矩阵

验证角度	外部证据	结论
对北部成人的代表性	二〇一五年有专文评估	调整人口构成后大体可比，但仅限北部
招募设计的可复现性	队列简介论文详述三通道	设计清晰，可被其他队列借鉴
样本质量的可靠性	官方报告液氮全血做过活力检测	质量有保证，但仅限该子集
随访的持续性	轮次时间表持续更新至 4A	停更风险低，但节奏受外部事件影响

7.5 它为何存在：结构稀缺比规模稀缺更难替代

单论人数，十六万余人在今天的队列里不算突出。Lifelines 的不可替代性来自结构：一个家庭里的三代人同时被随访十余年，并且每人都有可回溯的生物样本。这种材料不是靠扩大样本量能补出来的，也不是靠事后拼接待登记数据能重建的。

代价是它必然无法成为那种「下载即用」的资源。任何一个把家系数据做成开放下载的设想，都会在隐私与知情同意上撞墙。这个队列的存在方式，本质上是它的数据形态决定的。

§8 生态位与历史

8.1 历史沿革

时间	事件
二〇〇六年前后	立项，伦理审批编号 2007/152
二〇〇七至二〇一三年	基线与 1A 现场评估，纳入十六万余人
二〇一一至二〇一五年	1B 与 1C 两轮问卷
二〇一四年	队列简介论文发表（《国际流行病学杂志》）
二〇一四至二〇一七年	2A 现场评估
二〇一六至二〇一九年	2B 问卷
二〇一九至二〇二三年	3A 现场评估
二〇二一年	队列简介更新版发表
二〇二一至二〇二五年	3B 问卷
二〇二四年	4A 现场评估启动

从这条时间线能读出两件事。其一是节奏：现场评估约五年一轮，问卷夹在中间，二十年走完差不多四个现场轮次。其二是口径的变化：二〇一五年的简介与二〇二二年的更新，反映的是同一个队列在不同时点的状态，引用时必须写明用的是哪一版。

8.2 与同期欧洲队列的分工

欧洲同期的大型队列各有侧重。英国的全样本库走全国抽选，追求覆盖面；挪威的 HUNT 以单一郡的行政区划为框架，追求可链接的完整登记；Lifelines 走家系，追求结构。三者的共同点是都把生物样本作为核心资产，差别在于是用规模、用行政区划、还是用家庭来组织人群。

这条线索也解释了为什么 Lifelines 的研究主题里，家族史、遗传与环境交互、代际传递占了相当比例——这不是偶然的选题偏好，是数据形状决定的。

8.3 在组学时代的再定位

随着基因分型成本下降，普通人群队列的价值被重新评估。原因不难理解：病例对照研究能回答「病与不病有什么差异」，但回答不了「什么时候开始偏离」。只有对同一批健康人反复测量，才能看到偏离的起点。

Lifelines 的设计恰好适合这个问题：基线时多数人是健康的，此后每一轮都能看到谁先出现了代谢、血压或心理指标的偏移。代价是观察期长、成本高、流失不可避免。

这也带来一种误用风险：把队列当成「健康人样本库」来挑选对照。队列里有病人的比例随年份上升，任何「取所有人当健康对照」的做法都会引入病例。

8.4 与登记数据的互补

有一类研究问题靠队列本身答不了，比如长期的就医轨迹、死因、处方序列。Lifelines 的应对是链接：与荷兰统计局链接社会经济与死因，与病理登记链接活检结果，与药房数据链接处方记录。

这种互补关系解释了为什么队列方反复强调「链接」是一项独立服务。对做真实世界证据的人，队列的问卷与生物样本提供表型，登记数据提供轨迹，两者拼接才完整。

§9 使用指引

9.1 三种角色的路径

流行病学者的路径最常规：先确定研究问题对应的轮次，在目录里勾选变量，提交申请，在工作区用 R 或 Stata 分析。要点是把轮次之间的重叠当作常态，任何时间变量都保留实际访问日期。

遗传学者的路径更长：除表型外还需申请 SNP 子集与关系表，上集群分析。要点是确认目标子集的样本量与基因型覆盖是否满足功效，不要以队列总人数估算可用样本。

做新检测的转化研究者的路径最慢：先设计选样方案，申请样本，等待放样，做完检测后再申请把结果链接回队列。要点是把一至四个月的放样期与后续的链接审批一起排进时间表。

三条路径的共同点可以用 §4.5 的案例对照着看：目录内的变量只是起点，真正决定项目长短的是关系表、组学与样本这三类目录外材料，它们的申请与等待时间远长于表型本身。

9.2 一条最短的可用流程

#-- 第一步：核对既往批准项目，避免与已有课题重复
#-- 入口：官方站点的已批准项目列表

#-- 第二步：在数据目录中按分区勾选变量，生成选择清单
#-- 入口：在线数据目录，按 13 个主分区浏览

#-- 第三步：填写申请表，说明研究问题、方法、环境与经费
#-- 如涉及关系表或组学，在表中单列并说明必要性

#-- 第四步：等待评审与合同，签署后创建个人账号

#-- 第五步：进入工作区或集群开始分析

#-- 在工作区内整理多轮数据的常见顺序
library(dplyr)

load_long <- read.csv("selected_variables.csv", stringsAsFactors = FALSE)

#-- 一、只保留目标轮次，并确认轮次标签拼写一致
want <- c("1A", "2A", "3A")
d <- load_long %>% filter(assessment %in% want)

#-- 二、按个人与轮次去重，同一人多条记录时取最新访问
d <- d %>% arrange(lifelines_id, assessment, visit_date) %>%
  group_by(lifelines_id, assessment) %>%
  slice_tail(n = 1) %>% ungroup()

#-- 三、展平为宽表，每个轮次一列
w <- d %>%
  select(lifelines_id, assessment, sbp) %>%
  tidyr::pivot_wider(names_from = assessment, values_from = sbp,
                     names_prefix = "sbp_")

#-- 四、检查改名变量与已知错误变量是否仍在表内
cat("行数：", nrow(w), "\n")

这段流程里每一步都有理由。先确认轮次标签是因为不同批次导出的标签可能带空格或大小写差异；去重是因为少数参与者可能在同一轮次多次到访；展平是为了做个体内变化；最后一步检查是为了防止早已列在改名清单或错误清单里的变量混进模型。

9.3 引用方式

引用要写到三层。第一层是队列本身，基线引用二〇一五年发表的那篇简介，若用到后续轮次的数据，应同时引二〇二二年的更新版。第二层是申请编号与环境，写明所用轮次、请求编号与分析环境。第三层是具体样本或链接项目，若用到生物样本或外部链接，应注明样本批次与链接机构。

9.4 费用与合规的基本盘

数据本身不收取费用，收取的是环境与服务的费用。学术用户的标准访问按人年计费，工作区与集群分档，伙伴机构有折扣，加人加时另计。生物样本的费用不按统一单价，而按样本类型、处理要求与数量定。

合规上有一条必须记住：企业用户可以申请，但只能进工作区，且不承接药物优化、保险定价与产品商业化的项目。合作前应先确认自身机构类型对应的规则，而不是先设计研究再撞墙。

§10 AI 使用声明

项目	说明
本页 AI 参与程度	由 AI 助手依据官方站点、队列 wiki 与论文摘要起草，人工核对数字与结论
数字来源层级	见附录 B，官方 wiki 为一级，论文摘要为二级
未核实项	各轮次的精确到场人数与各样本类型的现存管数未在公开页面逐项给出
版本信息	以 2026 年 10 月读取的官方页面与 wiki 为准
已知不一致	首页新闻区的论文数与项目总数随更新变化，不同页面抓取时刻不同
适用边界	描述的是队列与数据资源本身，不含对任何研究结论的评价
更新机制	队列持续随访，本页不承诺随轮次同步刷新

常见误读（避坑清单）

常见说法	实际	证据
「Lifelines 是荷兰全国队列」	只覆盖北部三省，参与者约相当于全国人口的百分之十	研究者站点首页的英文简介
「三代就是每户三代齐全」	三代是设计目标，实际家庭链条长度不一	队列 wiki 的招募段与家系段
「它是随机抽样的人群样本」	全科医生邀请加家属带入加自注册，三条非随机通道	队列 wiki 的招募段
「十六万是现在的活跃人数」	十六万是基线人数，活跃参与者约九万	官方首页的数据块
「它是公开数据集，可以下载」	数据不出受控环境，只能带走结果	研究者站点的研究环境页
「数据收费，样本免费」	数据本身免费，样本与环境按服务收费	二〇二六年费用页
「组学数据人人都有」	组学只覆盖子集，最大子集约四万级	队列 wiki 的子队列段
「随访只有五年一次」	现场评估约五年一轮，中间还有纯问卷轮次	一般评估页的轮次表
「一家人都能拼出三代」	需先查关系表完整度，且关系表不在公开目录	申请页的目录外数据说明
「企业也能做任何商业研究」	药物优化、保险定价与产品商业化被明确排除	申请页的非学术机构段
「轮次是绝对时间点」	各轮次年限相互重叠，按地区分批推进	一般评估页的年份区间
「基线论文就够引用了」	后续轮次须同时引二〇二二年的更新版	论文检索页列出两篇

FAQ

Q1：Lifelines 到底有多少人？

基线纳入十六万七千七百二十九人，这个数字在队列 wiki 与论文摘要中一致。官方首页另给出「约九万活跃参与者」，这不是矛盾，而是基数与当前仍在随访的人之分。引用规模时应写基线人数并注明时点。

Q2：三代是怎么构成的？

先由全科医生邀请二十五至五十岁的患者作为先证者，再由先证者邀请父母、伴侣、子女与姻亲，形成上下延伸的家系。伴侣与姻亲的加入意味着队列里除血缘关系外还有姻亲网络。

Q3：为什么年龄下限是六个月？

因为儿童的加入主要来自先证者的子女与孙辈，而不是独立邀请。儿童参与者走一套专为未成年人设计的时间表与问卷，十三岁以下的问卷由家长代填。

Q4：随访一共几轮？

成人已完成 1A、1B、1C、2A、2B、3A、3B，共七个轮次，4A 正在进行。带体检与采样的是 A 轮，B 与 C 轮只有问卷。

Q5：有哪些生物样本？

常规的是血与尿，另有粪便、头发、DNA 与液氮保存的全血。样本类型与处理参数逐管记录，以 SPREC 编码随样本发放。

Q6：能不能拿数据到本地做机器学习？

不能。数据不出受控环境，分析须在工作区或集群内完成。这对需要反复迭代的模型训练构成实质限制。

Q7：申请要多久、要多少钱？

评审本身较快，超过九成五的申请获准。费用按环境与人年计，学术用户的基础工作区年费为数千欧元量级，另加人与时。样本放样另需一至四个月。

Q8：它和 UK Biobank 怎么选？

要家系结构与纵向生物样本，选 Lifelines；要规模与更广的组学覆盖，选 UK Biobank。两者都申请制，但后者的样本量与外推能力都更强。

Q9：它和 HUNT 有什么不同？

HUNT 以挪威单一郡的行政框架组织，Lifelines 以家庭组织。前者在登记链接上更完整，后者在家系结构上更密集。

Q10：为什么它只有白人样本？

不是刻意选择，而是地理与语言边界的结果：参与者限于三省居民，且排除标准中包含无法理解荷兰语者。这个构成使得跨族群外推需要独立验证。

Q11：数据可以用于商业项目吗？

可以申请，但只有部分用途被允许。企业用户只能使用工作区，且明确不承接药物优化、保险定价与产品商业化项目。合作前应先确认用途是否在知情同意范围内。

Q12：轮次重叠会影响分析吗？

会。不同地区分批推进导致轮次年份相互覆盖，同一个人在两轮之间的实际间隔因地区与个人而异。任何时间变量都应保留实际访问日期，而不只用轮次标签。

术语表

术语	含义
三代队列	同一家庭中祖辈、父母、子女三代人共同入组的设计
先证者	队列招募的起点人物，其余家属由其带入
家系设计	以家庭为单位研究性状传递的流行病学设计
现场评估	参与者到研究点完成体检与采样的轮次
一般评估	覆盖全体参与者、按轮次重复实施的常规测量
附加评估	只对特定子集实施的扩展测量
生物样本库	系统保存生物样本供后续研究使用的设施
SPREC 编码	记录样本从采集到储存全过程参数的标准编码
白膜层	离心后位于血浆与红细胞之间的白细胞层
液氮保存	以极低温度长期保存活细胞与全血的方式
子队列	按特定条件或指标从总队列中挑出的子集
问卷轮次	不含现场体检、仅发放问卷的随访轮次
市民登记	荷兰记录居民出生、婚姻、死亡等信息的公共系统
健康志愿者偏倚	愿意参加健康研究的人系统性比普通人更健康
知情同意	参与者在知晓用途后签署的使用授权
受控环境	数据只能在其中使用、不可外带的计算环境
数据链接	把队列数据与外部登记或环境数据按个人合并
基因分型	测定个体在特定基因位点上的型别
代谢组	对样本中小分子代谢物的系统测定
微生物组	对样本中微生物群落的测序分析
外推	把样本结论推广到其他人群或地区
代表性与可外推性	样本在多大程度上能反映目标人群的构成与分布

附录 A：核心数字核对表

项	值	来源	来源层级
基线参与人数	十六万七千七百二十九	队列 wiki	一级
先证者通道人数	约八万一千五百	队列 wiki	一级
家属通道人数	约六万四千五百	队列 wiki	一级
自注册通道人数	约二万一千五百	队列 wiki	一级
年龄范围	六个月至九十三岁	论文摘要	二级
活跃参与者	约九万	官方首页	一级
累计采血管数	约八百万	官方首页	一级
在研项目数	三百	官方首页	一级
双胞胎对数	三百五十五	队列 wiki	一级
三胞胎组数	五	队列 wiki	一级
头发样本数	约五万九千	样本页	一级
液氮全血子集	约三万	样本页	一级
GWAS 子集	一万五千级	队列 wiki	一级
UGLI 子集	三万八千级	队列 wiki	一级
DEEP 子集	一千五百	队列 wiki	一级
DAG3 子集	九千五百	队列 wiki	一级
变量主分区	十三个	变量分区页	一级
伦理审批编号	2007/152	队列 wiki	一级

附录 B：数字的来源分层

一级：官方页面与队列 wiki。 包括招募三通道的人数、样本类型的储存条件与覆盖、轮次时间表、变量分区、子队列规模与伦理编号。本文所有结构性与规模性数字均取自这一层。

二级：论文摘要。 包括基线年龄范围、研究区域的表述与招募年份。这些数字与官方 wiki 一致，用于交叉确认。

三级：未核实。 各轮次的实际到场人数、各种样本的现存管数与各变量分区的具体条目数，未在公开页面逐项给出，本文只给出量级与分区框架。

附录 C：完整参考文献

1. Scholtens S, Smidt N, Swertz MA, Bakker SJL, Dotinga A, Vonk JM, van Dijk F, van Zon SKR, Wijmenga C, Wolffenbuttel BHR, Stolk RP. Cohort Profile: LifeLines, a three-generation cohort study and biobank. International Journal of Epidemiology, 2015, 44(4): 1172-1180.
2. Sijtsma A, Rienks J, van der Harst P, Navis G, Rosmalen JGM, Dotinga A. Cohort Profile Update: Lifelines, a three-generation cohort study and biobank. International Journal of Epidemiology, 2022, 51(5): e295-e302.
3. Klijs B, Scholtens S, Mandemakers JJ, Snieder H, Stolk RP, Smidt N. Representativeness of the LifeLines Cohort Study. PLoS One, 2015, 10(9): e0137203.
4. Lifelines 官方站点，https://www.lifelines.nl/ ，2026 年 10 月访问。
5. Lifelines 研究者站点，https://www.lifelines-biobank.com/ ，2026 年 10 月访问。
6. Lifelines 队列 wiki，招募、家系、一般评估、变量分区与生物样本各页，https://wiki.lifelines.nl/ ，2026 年 10 月访问。
7. Lifelines 二〇二六年费用页，https://www.lifelines-biobank.com/researchers/what-we-offer/fees-2026 ，2026 年 10 月访问。

附录 D：如果只记五件事

第一，它是荷兰北部三省的三代家系队列，基线十六万七千七百二十九人，年龄从六个月到九十三岁。

第二，它的招募起点是全科医生邀请的先证者，再由先证者带入家属，因此大量参与者互为亲属，家系关系单独成表。

第三，随访以约五年一轮的现场评估为骨架，其间插入纯问卷轮次，成人已完成七个轮次，第四个现场轮次正在进行。

第四，生物样本包括血、尿、粪便、头发、DNA 与液氮全血，处理参数逐管记录，纵向取样支持同一人的多时点比较。

第五，数据与样本都不开放下载，须申请评审后在受控环境中使用，且明确排除商业化与保险定价类用途。

编辑说明

本篇核验时间为二〇二六年十月二十九日。核验方式为直接读取 Lifelines 官方站点、研究者站点、队列 wiki 的招募与轮次页面，以及 PubMed 上二〇一五年与二〇二二年的两篇队列简介摘要。招募三通道人数、样本类型与储存条件、轮次时间表、变量分区与子队列规模均以官方 wiki 为一级依据。

未覆盖的内容包括各轮次的实际到场人数、各样本类型的现存管数与各分区的具体变量条目数，这些数字官方未在公开页面逐项披露。首页新闻区的论文篇数与项目总数随更新变动，本文只取其中之一并注明抓取时点。

本页描述的只是队列与数据资源的结构、规模与边界，不涉及对任何具体研究结论的评价，也不构成数据使用许可的法律意见。使用前请以官方最新的申请须知为准。

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