ESR1突变塑造CDK4/6抑制剂获得性耐药的克隆动态、遗传多样性与细胞状态 [ATAC-seq]

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源站：https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE324094

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数据说明

靶向治疗的耐药仍是癌症治疗中的主要挑战。虽然对预先存在突变或新发突变的克隆选择可解释一部分耐药事件，但往往缺乏明确的遗传驱动因素，这提示非编码改变、标准测序方法未检测到的其他遗传改变以及转录可塑性可能发挥作用。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）是标准一线治疗，然而大多数患者最终会产生耐药。尽管RB1缺失已被认为与CDK4/6i耐药有关，但其发生率较低，提示还存在其他背景依赖性耐药机制。为研究耐药过程中遗传进化、克隆动力学和细胞可塑性之间的相互作用，我们在表达野生型或Y537S突变型ER的MCF7模型中，使用了高复杂度DNA条形码系统（CloneTracer）和多组学分析。条形码分析显示，对palbociclib和abemaciclib的耐药是由对罕见预先存在亚克隆的选择所驱动，而非耐药性的随机获得。

Y537S突变塑造了palbociclib耐药的克隆结构，增加了亚克隆多样性并促进了持续性ER信号传导，但对abemaciclib耐药的影响较小。全外显子组测序揭示了不同模型间不同的遗传景观，包括一个palbociclib耐药克隆中的RB1缺失。ATAC-seq和RNA-seq分析表明，突变型ER在耐药过程中重编程染色质和转录状态，尤其是在palbociclib处理的细胞中。单细胞RNA-seq揭示了进一步的异质性，单个克隆内共存着携带不同耐药相关程序的亚群。最后，体内异种移植研究证明，突变型ER转移灶中存在位点特异性克隆扩增，且转移性亚克隆与CDK4/6i耐药亚克隆之间存在重叠，支持了

数据加载示例（图像类）

from PIL import Image
import glob, os

files = (glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.png"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.jpg"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.tif"), recursive=True))
print("图像文件数:", len(files))
img = Image.open(files[0]); print("尺寸/模式:", img.size, img.mode)

# torchvision Dataset 方式:
# from torchvision import datasets
# ds = datasets.ImageFolder(path)  # 要求 子目录=类别

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