ACSS2介导的代谢-表观遗传串扰驱动氟维司群耐药并作为新治疗靶点

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数据说明

内分泌治疗主要针对激素依赖性癌细胞，主要通过雌激素受体α（ERα）发挥作用，约70%的乳腺癌表达ERα（ER+）。尽管治疗取得了进展，仍有30-40%的ER+乳腺癌患者出现复发和转移，5年生存率仅为31.9%。我们利用当地Carle Foundation Hospital队列验证了接受氟维司群（Fulv）治疗的肝转移患者预后不良，并在肝转移患者来源异种移植（PDX）模型中检测了代谢通路，发现脂质和乙酰辅酶A生成上调。我们此前的工作表明，将Fulv与靶向酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）的乙酰辅酶A合成酶抑制剂（ACSI）联合使用，可在体外协同降低ER+转移性乳腺癌（MBC）细胞的活力。我们采用多种分析方法——同位素示踪、CUT&RUN测序、免疫荧光、蛋白质印迹和RNA测序——表征了乙酰辅酶A合成抑制对Fulv诱导变化的影响。Fulv处理MBC细胞可增加ACSS2表达和乙酸利用。

同位素示踪显示，Fulv减少了流向TCA循环的乙酸通量，同时促进了脂肪酸合成。重要的是，ACSS2主要定位于细胞核，CUT&RUN测序显示Fulv处理增加了ACSS2的染色质占据，并在与肿瘤进展相关基因附近出现了ERα/ACSS2/H3K27ac重叠位点，而ACSI与Fulv联合处理消除了这一现象。RNA测序显示，Fulv+ACSI联合处理减少了Fulv诱导的癌细胞代谢相关基因及癌症关键信号通路基因的表达。在治疗耐药的异种移植模型中，Fulv与ACSI联合处理减少了Fulv依赖性的转移负荷增加。我们的研究结果表明，ACSS2通过为表观遗传改变提供核内乙酰辅酶A，促进了内分泌治疗耐药。靶向这些癌细胞适应性改变代表了一种新的治

数据加载示例（图像类）

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import glob, os

files = (glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.png"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.jpg"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.tif"), recursive=True))
print("图像文件数:", len(files))
img = Image.open(files[0]); print("尺寸/模式:", img.size, img.mode)

# torchvision Dataset 方式:
# from torchvision import datasets
# ds = datasets.ImageFolder(path)  # 要求 子目录=类别

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