ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry — ACMG/AMP 变异解读规则的疾病特异性规格注册表

ClinGen 把 2015 版 ACMG/AMP 的 28 条通用变异判读准则按基因与疾病逐一改写为可执行规格，由 Baylor 医学院 BRL 以 JSON/JSON-LD 集中托管并版本化发布——截至 2025-06 共 108 条公开规格覆盖 120+ 基因，被 VCI/DECIPHER/Shariant 直接消费，月均约 14 万次 API 请求

来源 ClinGen CSpec Registry 在线 API（https://cspec.genome.network/cspec/api/svis，JSON/JSON-LD）+ 单条规格 UI 文档（/cspec/ui/svi/doc/<GN_ID>）+ Zenodo 冻结快照；规则源自 ACMG/AMP 2015 共识与 ClinGen SVI 系列建议发布时间: 2026-10-16最后更新: 2026-10-20 阅读 27
ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry — ACMG/AMP 变异解读规则的疾病特异性规格注册表

信息速览

数据集名称ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry — ACMG/AMP 变异解读规则的疾病特异性规格注册表
数据类型知识库与本体,标准与规范,文本数据
规模不适用（规则级资源，非患者级数据；收录 209 条规格记录，其中 Released 123 条覆盖 134 个基因，涉及 65 个 VCEP）
接入方式ClinGen CSpec Registry 在线 API（https://cspec.genome.network/cspec/api/svis，JSON/JSON-LD）+ 单条规格 UI 文档（/cspec/ui/svi/doc/<GN_ID>）+ Zenodo 冻结快照；规则源自 ACMG/AMP 2015 共识与 ClinGen SVI 系列建议
AI 就绪度

INFOBOX — ClinGen CSpec Registry 一屏速览

维度 内容
本质 ClinGen VCEP 的 ACMG/AMP 变异判读准则疾病特异性规格库（规则库，非变异库、非患者数据）
全名 ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry
主导机构 Baylor College of Medicine（BCM）Bioinformatics Research Laboratory；ClinGen 协调，NHGRI 资助
核心论文 Cell Genomics 2026;6(4):101211（doi:10.1016/j.xgen.2026.101211；26 作者，一作 Neethu Shah）
规则来源 ACMG/AMP 2015 共识（Richards，28 条准则）+ ClinGen SVI 系列建议 + Tavtigian 贝叶斯点计分
规模（论文，2025-06） 108 条公开规格，覆盖 120+ 基因
规模（实抓，2026-10） API 返回 209 条 SVI；Released 123 条 / 134 基因 / 65 VCEP
状态分布 Released 123 / Pilot In Prep 51 / Classif In Prep 23 / Pilot Submitted 4 / Classif Submitted 6 / Approved 2
版本跨度 1.0 → 7.0（Released 中 1.0 有 33 条、2.0 有 29 条、2.3 有 14 条）
准入 CDWG Oversight Committee + SVI VCEP Review Committee 双批方可公开发布
数据模型 SVI 记录：@id / affiliation / ruleSets / genes(HGNC) / diseases(MONDO) / modeOfInheritance(HPO) / status / version
获取 UI cspec.genome.network/cspec/ui/｜API /cspec/api/svis（JSON-LD）｜单条 /cspec/ui/svi/doc/<ID>
消费者 ClinGen VCI、DECIPHER、Shariant、ClinVar（经 ERepo 集成）
月均请求 CSpec 约 140,000（ERepo 约 415,000；CAR 约 5,900 万）
许可 ClinGen Terms of Use（开放）；单条规格 Zenodo 冻结 DOI；论文 CC BY-4.0

§0 导读：这个数据集解决什么问题

临床上发现一个罕见变异后，实验室要回答一个问题：它是不是致病的？ 2015 年，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）与分子病理学协会（AMP）联合发布了一套通用判读准则——28 条证据代码（PVS1、PS1-4、PM1-6、PP1-5、BA1、BS1-4、BP1-7），每条配一段文字说明"什么情况下可以用、强度多大"。这套准则的问题在于通用即模糊：PVS1 说"无义变异在功能缺失是已知机制的基因里算 Very Strong 致病证据"——可每个基因的功能缺失机制是否成立、截短到哪个位置还算数、哪些转录本才是临床相关转录本，通用文本一句都没说。于是同一个变异，A 实验室和 B 实验室援引同一条 ACMG 准则，可以得出相反结论。

ClinGen（Clinical Genome Resource）的解法是把通用准则按基因/疾病改写（specify）：由疾病领域的专家组（Variant Curation Expert Panel，VCEP）逐个基因、逐个疾病地重写这 28 条准则——哪条可用、哪条不可用、强度调到几档、判定条件是什么、要不要配决策树或流程图。改写成果就是一条标准规格（Criteria Specification，CSpec）。而 CSpec Registry（标准规格注册表），就是把这些规格集中托管、结构化存储、版本化发布的中央仓库。

它不是变异数据库（那是 ClinVar / ERepo 的活），也不是基因-疾病有效性库（那是 ClinGen 主站另一模块的活）。它是"规则的规则"——把判读经验变成可被程序和 AI 直接执行的规格文本。

§0 读法三则：

  1. 先分清"库"的三层：ClinVar（变异-临床意义）↔ ERepo（ClinGen 策展变异分类）↔ CSpec（判读规则）。三者共用 ClinGen 生态但职责不重叠，混用会得出错误结论（§9 家族图谱）。
  2. 所有数字都要标口径：论文口径 108 条 / 120+ 基因（2025-06），实抓口径 209 条 / 123 Released / 134 基因（2026-10）。本条目全文双口径并列存照，不合并（§2.1、附录 C）。
  3. JSON 是一条完整的规格：/cspec/api/svis 返回的每条记录即一份规格，含基因（HGNC）、疾病（MONDO）、遗传方式（HPO）、状态与版本——把它当作"结构化的 ACMG 准则"来读，就抓住了这个数据集的全部本质。

§1 数据集速览：十二问十二答

Q1：CSpec 是什么的缩写？
Criteria Specification（标准规格）。全称 ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry。旧文档里也写作 “CSpec Registry” 或 “CSpec”。

Q2：一条"规格"里到底装了什么？
装的是某基因/某疾病的 ACMG/AMP 规则改写版。以 ABCA4 VCEP 的规格（GN164）为例：它声明只用 28 条准则中的一部分（Tavtigian 2020 点计分体系）、为 PVS1 挂了基因特异决策树、把 PS1 的判定条件写成"比较变异必须在该 VCEP 规格下达到致病分类"。每条准则下都记录了 Stand Alone / Very Strong / Strong / Moderate / Supporting / Not Applicable 六档的取值。

Q3：谁写这些规格？
ClinGen 下辖的 VCEP（变异解读专家组）。每个 VCEP 聚焦一个疾病域（心肌病、血红蛋白病、RASopathy、听力损失……），由该域临床专家 + 生物信息学家 + 策展员组成。实抓数据显示共有 65 个 VCEP 参与贡献。

Q4：规格怎么才能公开？
必须双批：先过 ClinGen Clinical Domain Working Group（CDWG）Oversight Committee，再过 Sequence Variant Interpretation（SVI）VCEP Review Committee。CSpec Registry v1.0.0 里的所有规格都已通过这两道审查。

Q5：现在有多少条规格？
双口径：官方论文（Cell Genomics 2026，截至 2025-06）说 108 条公开规格、覆盖 120+ 基因；我 2026-10-16 实抓 API 得到 209 条 SVI 记录，其中状态为 Released 的 123 条、覆盖 134 个基因。差额来自未发布态（Pilot Rules In Prep、Classification Rules In Prep 等）与统计时点。

Q6：为什么状态有六种？
规格不是"要么有要么没有"，而是分阶段推进：Pilot Rules In Prep（试点规则草拟中）→ Pilot Rules Submitted（已提交）→ Classification Rules In Prep（分类规则草拟中）→ Classification Rules Submitted → Approved For Release → Released。只有 Released 才是权威可用版本。

Q7：规格会变吗？怎么管版本？
会。每条规格独立维护版本号，实抓的 Released 规格版本跨度从 1.0 一直到 7.0（Rett/Angelman VCEP 的 MECP2 规格已到 v6.0）。每次改动都配 Release Notes（如 IL2RG v2.2 的说明：“修改组合准则，新增 1 Very Strong + 1 Supporting = Likely Pathogenic”）。每个发布快照在 Zenodo 上有独立 DOI 冻结。

Q8：程序怎么拿到这些规格？
三条路：① UI 人读界面 cspec.genome.network/cspec/ui/；② API 机读接口 cspec.genome.network/cspec/api/svis，返回 JSON-LD，页面上有 “Download in JSON” 直链；③ 单条规格文档 cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<ID>。另有 “Criteria Codes Summary” 视图汇总某条准则在全库的用法。

Q9：谁会用它？
**ClinGen 自家的 VCI（Variant Curation Interface）**是最大用户；外部则被 DECIPHER（把 VCEP 规则嵌进其致病性界面）、Shariant（澳大利亚实验室网络）、ClinVar（经 ERepo 集成分类 URL 与 CAid）消费。论文实测 CSpec 月均约 14 万次 API 请求。

Q10：它和 ClinVar/ERepo 到底怎么区分？
一句话：CSpec 告诉你"怎么判"，ClinVar/ERepo 告诉你"判成了什么"。CSpec 是判读的"法条"，ERepo 是依据法条作出的"判例"。做判读工具要用 CSpec 当规则引擎底座，做标签训练要用 ERepo 当 ground truth。

Q11：我是个 AI 研究者，它对我有什么用？
三条用法：① 规则引擎底座——把规格编译成可执行的打分器，让模型输出与专家标准对齐；② 弱监督/校准信号——用规格的点计分把无标注变异的特征映射成分数；③ 知识图谱节点——规格里 HGNC/MONDO/HPO 三重本体对齐，是构建基因-疾病-规则三元组的现成骨架。

Q12：它最大的短板是什么？
覆盖极不均衡 + 采用率偏低。65 个 VCEP 里，血红蛋白病一家独占 21 个基因，而大量疾病域根本没有规格；功能证据的咨询研究（PMC11643179）显示仅 5/33 受访者用过 VCEP CSpec 评估功能证据——规格做出来了，但临床和 AI 两端都还没充分用起来（§8）。

§2 数据构成与规格

2.1 规模：论文口径 vs 实抓口径

CSpec Registry 的规模有两个必须并列陈述的口径，二者不矛盾但含义不同：

口径 时点 数字 含义
官方论文（Cell Genomics 2026） 2025-06 108 条公开规格，覆盖 120+ 基因 经 CDWG + SVI 双批、可稳定引用的权威发布版
本条目实抓 API 2026-10-16 209 条 SVI 记录，其中 Released 123 条 / 134 基因 / 65 VCEP 含全部状态（含草稿与已提交未发布）

差额（209 − 108 ≈ 101，或与 Released 123 之差）主要来自三点：① 论文只统计"公开规范版"，实抓含 In Prep / Submitted 未发布态；② 时点差约 16 个月，期间新增了大量规格；③ 统计粒度不同（论文可能按"基因-疾病组合"或"审核通过文档"计，实抓按 SVI 记录计）。

规格状态分布（实抓，2026-10-16）：

状态 条数 覆盖基因数 含义
Released 123 134 已正式发布，权威可用
Pilot Rules In Prep 51 34 试点规则草拟中
Classification Rules In Prep 23 20 分类规则草拟中
Classification Rules Submitted 6 6 分类规则已提交待审
Pilot Rules Submitted 4 4 试点规则已提交待审
Approved For Release 2 2 已批准待上线

版本号分布（Released 规格，实抓）：

版本 条数 版本 条数
1.0 33 1.6 1
1.1 9 2.0 29
1.2 4 2.1 6
1.3 5 2.2 7
1.4 2 2.3 14
3.1 4 2.4 1
4.0 1 3.2 1
6.0 5 7.0 1

可以看到规格并非"发布即冻结"：近半数已迭代到 2.0 以上，MECP2 甚至到了 6.0、有一条到了 7.0——规格是活的文档。

2.2 数据模型：一条 SVI 记录拆开看

API /cspec/api/svis 返回的是 JSON-LD，顶层 @context 指向 .../context/SequenceVariantInterpretation，data 数组里每个元素是一条规格。拆开一条（以 GN002 / MYH7 为例）：

{
  "@id": "https://cspec.genome.network/cspec/api/SequenceVariantInterpretation/id/GN002",
  "affiliation": {
    "@id": ".../Organization/id/50002",
    "@type": "Organization",
    "label": "Cardiomyopathy Variant Curation Expert Panel"
  },
  "ruleSets": [
    {
      "@id": ".../RuleSet/id/135640453",
      "@type": "RuleSet",
      "genes": [
        {
          "@id": "https://www.genenames.org/tools/search/#!/?query=MYH7",
          "@type": "Gene",
          "label": "MYH7",
          "diseases": [
            {"@id": "http://purl.obolibrary.org/obo/MONDO_0005021",
             "label": "MONDO:0005021",
             "modeOfInheritance": [{"@id": "https://hpo.jax.org/app/browse/term/HP:0000006",
                                    "@label": "Autosomal dominant inheritance"}]}
          ]
        }
      ]
    }
  ],
  "status": "Released",
  "version": "2.0",
  "url": "https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/GN002"
}

字段含义：

字段 语义 对齐标准
@id 规格记录唯一标识（GN 前缀） CSpec 自有
affiliation 提交该规格的 VCEP 组织 ClinGen affiliation
ruleSets[].genes[] 该规格覆盖的基因 HGNC（genenames.org）
genes[].diseases[] 关联疾病 MONDO（purl.obolibrary.org/obo/MONDO_*）
diseases[].modeOfInheritance 遗传方式 HPO（hpo.jax.org HP:*）
status 六态发布状态 CSpec 自有
version 规格版本号 CSpec 自有
url 人读 UI 文档地址 CSpec UI

注意：这个 API 层的 ruleSets 只给出"哪些基因、哪些疾病"，真正的规则正文（每条准则的改写文本、决策树、阈值）在单条 UI 文档页里（如 /cspec/ui/svi/doc/GN164）。要拿规则正文需逐条抓 UI 页或找有没有更细的 API 端点。

2.3 三重本体对齐：为什么它对知识图谱友好

CSpec 记录里每个基因、疾病、遗传方式都带标准本体 ID：

  • 基因 → HGNC：genenames.org，如 MYH7 HGNC:7577、IL2RG HGNC:6010、MECP2 HGNC:6990、ABCA4 HGNC:34。
  • 疾病 → MONDO：purl.obolibrary.org/obo/MONDO_*，如孟德尔疾病本体（Mondo Disease Ontology）。
  • 遗传方式 → HPO：hpo.jax.org，如 HP:0000006 = 常染色体显性遗传。

这意味着 CSpec 天然可以拼进 RDF 三元组图：(基因, 适用规格, 规格ID)、(规格, 属疾病, MONDO_ID)、(疾病, 遗传方式, HPO_ID)。对构建医学知识图谱的团队来说，这是一个规则层的现成本体骨架——库内的知识图谱类条目可以直接把它当"规则子图"挂进来（§9）。

2.4 覆盖版图：谁贡献了多少

按 VCEP 覆盖基因数排序（实抓，2026-10-16）：

VCEP 覆盖基因数
Hemoglobinopathy（血红蛋白病） 21
RASopathy（RAS 病） 16
Hearing Loss（听力损失） 11
Severe Combined Immunodeficiency Disease（重症联合免疫缺陷） 9
Cardiomyopathy（心肌病） 8
Congenital Myopathies（先天性肌病） 8
Limb Girdle Muscular Dystrophy（肢带型肌营养不良） 8
Platelet Disorders（血小板疾病） 7
InSiGHT Hereditary Colorectal Cancer/Polyposis（遗传性结直肠癌/息肉病） 7
X-linked Inherited Retinal Disease（X 连锁遗传性视网膜病） 7
Monogenic Diabetes（单基因糖尿病） 6
Rett and Angelman-like Disorders（Rett 与类 Angelman 病） 6

覆盖高度不均衡：头部 VCEP 一家覆盖 20+ 基因，长尾则多为 1-2 个基因。用 CSpec 前务必先查你的目标基因有没有规格——没有规格的基因只能退回通用 ACMG 准则（§10 坑 1）。

2.5 与相邻资源的边界

资源 存什么 与 CSpec 关系
ClinVar（库内 rid=136） 变异-临床意义提交记录 变异库；集成 ERepo 分类 URL 与 CAid
ERepo（Evidence Repository） ClinGen 策展的变异分类 + 证据 判例库；CSpec 是它背后的判读规则
Allele Registry 变异规范标识（CAid） 主键服务；CSpec 规格供其下游判读
Linked Data Hub（LDH） 变异与其他资源的链接图 证据链接；909M+ CAR 变异关联
CSpec Registry（本条目） 判读规则规格 规则库——“法条”
ClinGen 主站（rid=523） 基因-疾病有效性、剂量敏感性 上层知识库；CSpec 是其微服务组件之一

2.6 规模数字的四种读法（避坑）

读 CSpec 规模时，四个数字各有各的口径，混用会出错：

  1. 108（论文，2025-06）：公开规格数。
  2. 120+（论文，2025-06）：覆盖基因数。
  3. 209（实抓，2026-10）：API 返回的全部 SVI 记录（含草稿）。
  4. 123 / 134（实抓，2026-10）：Released 规格数 / 覆盖基因数。

推荐引用方式：若要权威数字，用"论文口径 108 条 / 120+ 基因（2025-06）“；若要当下全貌，用"实抓 209 条全部 / 123 条 Released / 134 基因（2026-10）”，并注明抓取时点。

§3 规则是怎么被"规格化"的：从通用准则到可执行规格

3.1 起点：ACMG/AMP 2015 的 28 条准则

一切规格的母本是 Richards 等 2015 年在 Genetics in Medicine 发表的联合共识（PMID:25741868）。它定义了 28 条证据代码：

  • 致病性证据：PVS1（Very Strong）、PS1-4（Strong）、PM1-6（Moderate）、PP1-5（Supporting）。
  • 良性证据：BA1（Stand Alone）、BS1-4（Strong）、BP1-7（Supporting）。

这套准则的问题在 §0 已说：通用文本无法覆盖基因特异情境。

3.2 一次"规格化"要回答的五个问题

每个 VCEP 在写规格时，要对 28 条准则逐条回答：

  1. 这条准则在本基因/疾病适用吗？ 例如 MECP2 规格明确 PVS1 对起始密码子变异不适用（因为有 E1 备用异构体）。
  2. 强度要调整吗？ 例如 IL2RG 规格规定：跨膜域（起始于第 255 位氨基酸）之后的截短变异仍按 Very Strong 处理。
  3. 判定条件是什么？ 例如 MRAS 规格把 PS1 的适用基因扩展到 HRAS/KRAS/MRAS/NRAS/RIT1/RRAS2 六个"类似基因"。
  4. 要不要配决策树/流程图？ ABCA4 规格为 PVS1 挂了"ABCA4 修改版 ClinGen SVI 决策树"。
  5. 用什么计分框架？ 用 Richards 2015 的"组合规则"还是 Tavtigian 2020 的"贝叶斯点计分"。

3.3 两套计分框架

框架 来源 逻辑 采用情况
组合规则（Combining Rules） Richards 2015 按证据组合表判定（如 1 Very Strong + 1 Moderate = Pathogenic） 传统，多数规格沿用为基底
贝叶斯点计分（Point System） Tavtigian 2018/2020（PMID:29300386 / 32720330） 赋分：Very Strong=8、Strong=4、Moderate=2、Supporting=1；累加后按阈值判级 新规格大量采用，如 ABCA4

点计分的好处是可计算、可解释、可微调：AI 模型只要拿到每条证据的分数和阈值，就能复现判定过程。CSpec 里标注 “Type: Tavtigian et.al., 2020 - Bayesian adaptation” 的规格即属此类。

3.4 一个完整案例：ABCA4 规格（GN164）

ABCA4 VCEP 的规格（v1.0，Zenodo DOI 10.5281/zenodo.21434773，2025-11-14 发布）是理解"规格化"的最佳样本：

  • 范围：只策展 ABCA4 一个基因，单一常染色体隐性表型（ABCA4-related retinopathy，MONDO:0800406）。
  • 计分：全面采用 Tavtigian 2020 点计分，取代 Richards 组合规则。
  • PVS1：挂"ABCA4 修改版 ClinGen SVI PVS1 决策树"，Default Point Value 分别为 Stand Alone=8、Strong=4、Moderate=2、Supporting=1。
  • PS1：判定条件写成复合逻辑——“比较错义变异必须在 ABCA4 VCEP 规格下达到致病分类；若疑似剪接缺陷（SpliceAI 等预测）则不适用；或比较剪接变异须同样达致病且共享同一预测剪接效应；或有 RNA 测序数据时参照 Walker 2023（PMID:37352859）Figure 5”。

一条准则的改写就从一句通用话，变成了多分支、带工具引用、带阈值的可执行判定逻辑。

3.5 规格颗粒度与"审批准入"流水线

规格从草稿到发布的全链条：

VCEP 起草（Pilot Rules / Classification Rules In Prep）
   → 提交（... Submitted）
   → CDWG Oversight Committee 审查
   → SVI VCEP Review Committee 审查
   → Approved For Release
   → Released（进入 CSpec Registry 公开发布，Zenodo 冻结 DOI）

这条流水线解释了为什么有六种状态，也解释了为什么"论文 108 vs 实抓 209"会差这么多——大量规格卡在中间态，只有走完全程的才是权威版。

§4 应用场景：谁在用、怎么用

4.1 临床实验室：让判读标准化

传统流程里，实验室解读一个变异要人工翻 ACMG 准则、凭经验决定某条证据是否适用、强度取哪档。接入 CSpec 后，工作流变成"按基因拉规格 → 按规格逐条判证据 → 按规格计分框架定级"。这消除了"同一变异不同实验室不同结论"的一大来源。

4.2 工具开发者：规则引擎底座

ClinGen 自家的 VCI（Variant Curation Interface） 是 CSpec 的最大消费者——它把规格直接嵌入策展界面，策展员勾选证据、系统按规格算分。外部工具同理：只要你做变异判读工具，CSpec 就是现成的规则 API，不必自己维护 65 个 VCEP 的规则库。

4.3 平台集成：DECIPHER 与 Shariant

  • DECIPHER：论文明确记载它通过 CSpec API 把"基因与疾病特异的 ACMG 准则代码"整合进其序列变异致病性界面（“cohesively incorporated into the DECIPHER sequence variant pathogenicity interface”）。
  • Shariant：澳大利亚临床实验室网络用它共享解读与证据。

4.4 AI/ML 研究者：三种用法

  1. 规则对齐训练：把规格编译成打分器，用它的输出做模型的约束或后处理，避免模型输出违反专家规则。
  2. 特征工程：把每条准则的适用性与强度当作离散特征喂给模型（注意：规格与 VCEP 分类在逻辑上互为因果，见坑 4）。
  3. 知识图谱骨架：HGNC/MONDO/HPO 三重对齐，直接构成规则子图。

4.5 功能证据检索：被低估的金矿

功能性证据的咨询研究（PMC11643179 / PMC12256917）对 34 条已发布的 VCEP CSpec 做了系统梳理：其中 19 个 VCEP 在 33 个基因上点名了具体功能实验，共 226 个实验、覆盖 45,000+ 变异，横跨眼科、神经发育、代谢、免疫、遗传性肿瘤、止血/血栓、心血管七个临床域。绝大多数实验是低通量（仅 6 个是 MAVE 类多重变异效应实验）。

这批"规格里点名的功能实验"对做 PS3/BS3 判读的团队极具价值——它是专家认可的、带证据强度的功能实验清单，而不是盲目文献挖掘。可惜研究也指出，仅 5/33 受访者用过 VCEP CSpec 评估功能证据——金矿埋着，用的人少。

§5 技术架构：微服务生态中的 CSpec

5.1 ClinGen 的五件套微服务

CSpec 不是孤岛，它是 ClinGen API 平台的一个组件。整平台由五个微服务组成（论文 Table 1）：

服务 端点 职责
Allele Registry reg.clinicalgenome.org 变异规范标识（CAid 分配）
Linked Data Hub (LDH) ldh.clinicalgenome.org/ldh/srvc 变异与其他资源的链接图（909M+ CAR 变异）
Evidence Repository (ERepo) erepo.clinicalgenome.org/evrepo/api/summary/srvc ClinGen 策展的变异分类 + 证据（SEPIO 标准）
Criteria Specification Registry (CSpec) cspec.genome.network/cspec/srvc VCEP 规则规格（本条目主体）
Clinical Annotation Resource (CAR) — 变异注释聚合（月均 5,900 万请求）

五者的数据流：CAR/LDH 提供变异实体与链接 → Allele Registry 分配 CAid 主键 → CSpec 提供判读规则 → VCI 按规则判读 → 结果写入 ERepo → ERepo 分类回灌 ClinVar。

5.2 接口细节

  • 全量拉取：GET https://cspec.genome.network/cspec/api/svis → JSON-LD，data 数组（实抓 297KB / 209 条）。
  • 生产 API：https://cspec.genome.network/cspec/srvc（服务端点）。
  • API 文档：https://genboree.org/gitlab/clingen/cspec/cspec-registry/-/wikis/CSpec-Registry-API（GitLab wiki）。
  • 单条文档（人读）：https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<GN_ID>，如 GN164（ABCA4）、GN129（IL2RG）、GN087（MRAS）、GN002（MYH7）。
  • Criteria Codes Summary：https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/summary（跨全库汇总某条准则的用法）。
  • 页面 “Download in JSON”：直链即 /cspec/api/svis。
  • About / Help / Version History：/cspec/ui/svi/about、/cspec/ui/svi/help、/news/cg/id/cspec-svi-ui。

查询方式：论文记载 API 支持按基因（gene）、疾病（disease）、VCEP 名（VCEP name）查询单个规格文档，并支持汇总全库的断言准则代码。

5.3 JSON-LD 与 FAIR 原则

CSpec 用 JSON-LD 发布，遵循 FAIR 原则（可发现、可访问、可互操作、可复用）。论文的原话逻辑是：JSON-LD + 社区数据标准（GA4GH、W3C）→ 与下游工具互操作。这对 AI-Ready 的含义很直接：结构化 + 带语义上下文 + 稳定 URL = 模型可直接消费，不需要先做正则解析网页。

5.4 域名演进与技术债

CSpec 的域名踩过三代：

  1. erepo.clinicalgenome.org/cspec/...：早期与 ERepo 同域（现存实例：MECP2 规格 URL 为 erepo.clinicalgenome.org/cspec/ui/svi/doc/643243106）。
  2. cspec.clinicalgenome.org：独立域（论文 Table 1 采用此口径）。
  3. cspec.genome.network：当前生产域（实抓有效）。

同一个资源三套 URL——写爬虫或做书签前务必以 cspec.genome.network 为准（§10 坑 2）。

5.5 资助与治理

  • 资助：NHGRI（U24HG006834 / U24HG009650 / U24HG009649 等 U24 系列）。
  • 建设：Baylor College of Medicine 生物信息学研究室（BRL），版权页 ©2001-2024 BCM BRL。
  • 治理：ClinGen 协调；CDWG 下辖 VCEP；SVI Working Group 牵头通用建议与决策树；CDWG Oversight + SVI Review 双委员会审批规格。
  • 联系：brl-cspec@bcm.edu（技术/内容）、cdwg_oversightcommittee@clinicalgenome.org（新面板）。

§6 获取与许可：JSON 在哪、怎么进来

6.1 三条获取路径

路径 地址 适合谁
UI（人读） cspec.genome.network/cspec/ui/ 临床人员、想逐条看规则的人
API（机读） cspec.genome.network/cspec/api/svis 工具开发者、批处理
单条文档 cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<ID> 只想看某基因规格的人

6.2 一次性拉全库（可复现命令）

# 全量 JSON-LD（实抓约 297KB / 209 条记录）
curl -s "https://cspec.genome.network/cspec/api/svis" \
     -H "User-Agent: Mozilla/5.0" -o cspec_svis.json

# 只看 Released 的基因清单
python3.11 - <<'PY'
import json
d = json.load(open("cspec_svis.json"))
genes = set()
for r in d["data"]:
    if r.get("status") != "Released":
        continue
    for rs in r.get("ruleSets", []):
        for g in rs.get("genes", []):
            genes.add(g.get("label") or g.get("@id", "").split("query=")[-1])
print(len(genes), sorted(genes)[:20])
PY

6.3 单条规格的正文怎么拿

API 只给"哪些基因/疾病"，规则正文在 UI 文档页。以 ABCA4 为例：

curl -s "https://cspec.clinicalgenome.org/cspec/ui/svi/doc/GN164" \
     -H "User-Agent: Mozilla/5.0" --max-time 20 | \
     python3.11 -c "import sys,re; t=re.sub(r'<[^>]+>',' ',sys.stdin.read()); print(re.sub(r'\s+',' ',t)[:2000])"

页面上能拿到：规格类型（Tavtigian 2020 贝叶斯适配 / Richards 2015 组合规则）、基因与 HGNC ID、转录本、疾病与 MONDO ID、遗传方式，以及 28 条准则的逐条改写正文与决策树。

6.4 许可与引用

  • 数据许可：ClinGen Terms of Use（开放获取，允许科研与临床使用；再分发遵循 ClinGen 条款）。
  • 论文：CC BY-4.0（Crossref 核验，可自由再分发，需署名）。
  • 单条规格：每条发布版在 Zenodo 冻结，独立 DOI（如 ABCA4 v1.0 = 10.5281/zenodo.21434773；IL2RG v2.2 = 10.5281/zenodo.21434697；MECP2 v6.0 = 10.5281/zenodo.21421705）。引用某条规格时应引其 Zenodo DOI + 版本号，而非仅引注册表首页。

6.5 AI-Ready 视角的"好"与"坏"

好：机读 API 直出 JSON-LD、本体对齐完整、版本可追溯、Zenodo 冻结、开放许可、月均 14 万请求证明其活跃。

坏：规则正文未随 API 结构化下发（要抓 UI 页）；域名三套并存；ID 体系混用 GN 前缀与纯数字；约四成记录是未发布草稿，程序不筛状态会拉到非权威数据。

§7 与库内条目的关系

7.1 家族图谱

ClinGen 生态（库内 rid=523 clingen 已覆盖上层）
├── 基因-疾病有效性 / 剂量敏感性策展（clingen 条目主体）
├── 微服务层
│   ├── CSpec Registry（本条目）——判读规则
│   ├── ERepo ——策展变异分类（"判例"）
│   ├── Allele Registry ——CAid 主键
│   ├── LDH ——变异链接图
│   └── CAR ——注释聚合
└── 外部消费者
    ├── ClinVar（库内 rid=136）——集成 ERepo 分类 URL 与 CAid
    ├── DECIPHER ——经 CSpec API 集成规则
    ├── Shariant ——澳实验室共享解读
    └── VCI ——ClinGen 自家策展界面

7.2 边界声明（与 clingen rid=523 的关系）

clingen 条目（rid=523）是 ClinGen 全生态的总览，正文把 CSpec 当作"变异分类规则与结论"的一个获取通道提及（其正文 219/321/370/641/1126 行等处出现 CSpec 字样），但从未展开 CSpec 本身。

**本条目（cspec）**聚焦于这一个微服务：它的数据模型、规模、版本机制、规则改写方法、API 与消费者。

二者互补不重叠：clingen = 上层知识库全貌；cspec = 规则规格子组件深潜。生成互链时应在 cspec 正文指向 clingen/523，并在 clingen 侧补一条指向 cspec 的互链（由主会话入库后回填 rid）。

7.3 检索路径建议

  • 想看"某基因怎么判" → 直接 CSpec 单条文档（/cspec/ui/svi/doc/<ID>）。
  • 想看"某变异被判成什么" → ERepo / ClinVar。
  • 想建判读工具 → CSpec API 当规则底座。
  • 想懂 ClinGen 全貌 → clingen（rid=523）。

7.4 与变异/基因组类条目的互链点

  • clinvar（rid=136）：变异库 ↔ 规则库，互补互链。
  • 肿瘤相关条目：InSiGHT Hereditary Colorectal Cancer/Polyposis VCEP 的 7 基因规格可挂到结直肠癌/遗传性肿瘤条目。
  • 心血管疾病条目：Cardiomyopathy VCEP（MYH7/MYBPC3/TNNI3/TNNT2）规格可挂。
  • 眼科/遗传性视网膜病条目：ABCA4、X-linked Inherited Retinal Disease VCEP 规格可挂。
  • 知识图谱类条目：HGNC/MONDO/HPO 三重对齐使其成为规则子图骨架。
  • 互链 URL 一律占位 https://www.qianfanghub.com/ai-ready-dataset/<slug>/0，真实 rid 由主会话入库后回填（R018）。

§8 方法学启示与局限

8.1 启示一：把"专家共识"编译成"可执行规格"

ACMG/AMP 2015 是一份人类可读的共识文本；CSpec 把它编译成了机器可执行、按基因索引、带版本号的规格。这是"临床知识 AI-Ready 化"的范式：不是把 PDF 丢给模型，而是把规则结构化成 API。任何"专家指南→AI 可用"的场景（影像报告规范、用药指南、诊断标准）都可复制这条路径。

8.2 启示二：版本化是临床知识的生命线

临床判读规则会随证据更新。CSpec 给每条规格独立版本号 + Release Notes + Zenodo 冻结 DOI，使"某年某版规则下某变异判成什么"可精确追溯。对比之下，很多数据集发布一次就冻结——规则类资源必须可演进且可追溯。

8.3 启示三：本体对齐让规则可组合

HGNC + MONDO + HPO 三重对齐使规格能与其他基因/疾病资源自动关联。这提醒数据生产方：发布规则时带上标准本体 ID，几乎零成本地把可观性放大一个量级。

8.4 局限一：覆盖的碎片化

65 个 VCEP 贡献 134 个已发布基因规格，而人类已知的疾病相关基因数以千计。头部 VCEP（血红蛋白病 21 基因）与长尾（1-2 基因）差距悬殊。绝大多数基因没有规格，只能退回通用 ACMG 准则。

8.5 局限二："规格不一致"的新问题

规格化本意是消除不一致，但当 65 个 VCEP 各自改写，跨基因的规则可比性反而下降：PVS1 在 A 基因用 SVI 默认决策树、在 B 基因用修改版、在 C 基因直接不适用。跨基因建模时要注意这种异质性。

8.6 局限三：采用率不足

功能证据咨询研究显示，仅 5/33 受访者用过 VCEP CSpec 评估功能证据，10/34 VCEP 用了 SVI 功能实验工作表（原文或改编）。规格发布 ≠ 规格被用，awareness 与 training 是瓶颈。

8.7 局限四：与判读工具的因果纠缠

规格是 VCEP 判定变异的依据，VCEP 产出的分类又写进 ERepo。若把"规格特征"喂给预测模型、再用"ERepo 分类"当标签，会形成循环论证式的性能虚高（§10 坑 4）。

§9 生态与影响

9.1 在 ClinGen 生态中的位置

CSpec 是 ClinGen "从基因到变异到规则"三层基础设施里的规则层。它把知识层的基因-疾病有效性（clingen 条目主体）转换成可执行的判读规则，供工具层（VCI、DECIPHER、Shariant）消费，最终产出回灌变异层（ERepo、ClinVar）。

9.2 对外部平台的影响

  • DECIPHER：论文记载其序列变异致病性界面集成了 CSpec 的 VCEP 规则——CSpec 让 DECIPHER 从"展示分类"升级到"按专家规则辅助判读"。
  • Shariant：澳大利亚实验室网络借此共享符合 VCEP 规则的解读。
  • ClinVar：ERepo 的分类 URL 与 CAid 集成进 ClinVar 记录，形成可追溯链条。

9.3 使用量证据

论文 Figure S1（12 个月均值）：CAR 约 5,900 万/月、ERepo 约 41.5 万/月、CSpec 约 14 万/月。CSpec 的请求量远低于 CAR，符合它"规则库被工具周期性拉取"而非"高频逐条查询"的定位——每次拉取都是全量或批量，次数不多但价值密度高。

9.4 在变异解读景观中的位置

资源 层级 核心价值
gnomAD 群体频率 变异频率参考
ClinVar 变异-临床意义 提交聚合
ERepo ClinGen 策展分类 权威判例
CSpec 判读规则规格 判读标准化引擎
VCI 工具 按规格策展的界面

CSpec 是其中唯一的"规则层"资源——这使它在 AI-Ready 语境下具有不可替代性。

9.5 可互链条目（库内 + rid）

  • clingen（rid=523）——父条目，必互链。
  • clinvar（rid=136）——互补变异库。
  • 肿瘤/心血管/眼科/知识图谱类条目按疾病域挂接（rid 由主会话回填）。

§10 避坑清单：八个已踩过的坑

坑 1：以为"有基因就有规格"。
CSpec 只覆盖 134 个已发布基因（实抓）。目标基因若不在其中，只能退回通用 ACMG 准则——先用 API 筛基因清单，别默认有。

坑 2：三套域名混用导致抓到失效页。
erepo.clinicalgenome.org/cspec/...、cspec.clinicalgenome.org、cspec.genome.network 三代并存。统一用 cspec.genome.network；旧域可能重定向或失效。

坑 3：把 108 和 209 当成同一口径吵架。
108 是论文 2025-06 公开规格数；209 是 2026-10 实抓全量记录（含草稿），Released 为 123。引用时必标口径与时点。

坑 4：把规格特征喂模型、把 ERepo 分类当标签。
规格是 VCEP 判读的依据，ERepo 分类是 VCEP 判读的产物。二者同源，构成循环论证。要评测必须用独立于 VCEP 的变异集（如外部实验室盲测）。

坑 5：以为 API 给了完整规则正文。
/cspec/api/svis 只给"哪些基因/疾病/版本/状态"；28 条准则的改写正文在 UI 文档页（/cspec/ui/svi/doc/<ID>）。要规则正文必须抓 UI 页。

坑 6：ID 体系混用。
同一注册表里 UI 文档既见 GN 前缀（GN164/GN129/GN002），也见纯数字（MECP2 的 643243106）。写正则或写死 ID 时注意两种形态。

坑 7：拉到未发布草稿当权威。
约四成记录是 In Prep / Submitted。程序消费前必须 status == "Released" 过滤，否则会把草稿规则当专家共识。

坑 8：引用规格不写版本号。
规格迭代到 6.0/7.0 是常态（MECP2 已 v6.0）。引用必须带版本号 + Zenodo DOI，否则结论无法追溯——"v1.0 说这样判"和"v6.0 说这样判"可能完全不同。

§11 总结

11.1 三句话总结

  1. CSpec 是把 ACMG/AMP 通用变异判读准则按基因/疾病改写成的机器可读规格库，由 BCM BRL 托管、ClinGen 协调、NHGRI 资助。
  2. 规模双口径：论文记 108 条公开规格覆盖 120+ 基因（2025-06）；实抓 API 得 209 条全部、123 条 Released、134 基因、65 VCEP（2026-10）。
  3. 它是判读生态的"规则层"，被 VCI/DECIPHER/Shariant/ClinVar 消费，月均约 14 万次 API 请求——做变异判读工具与知识图谱的现成规则底座。

11.2 适合谁

  • 临床遗传学实验室：想标准化判读流程。
  • 变异判读工具开发者：要现成规则 API，不想自维护 65 个 VCEP 规则。
  • 基因组解读平台：要把 VCEP 规则嵌入产品。
  • 医学知识图谱构建者：需要 HGNC/MONDO/HPO 对齐的规则子图。
  • AI 研究者：想做规则对齐、弱监督、判读校准。

11.3 不适合谁

  • 想找"某变异被判成什么"的人 → 该去 ClinVar / ERepo。
  • 想找患者级数据的人 → CSpec 是规则资源，不含患者数据。
  • 想找"全基因覆盖"规则的人 → 只有 134 个已发布基因，覆盖碎片化。
  • 想要"开箱即用的规则 JSON 正文"的人 → API 只给元数据，正文要抓 UI 页。

11.4 30 秒决策卡

你的需求 结论
要判读规则 ✅ 用 CSpec API
要变异分类标签 ❌ 用 ERepo / ClinVar
要患者数据 ❌ 不适用
要全基因覆盖 ⚠️ 仅 134 基因有规格
要规则正文 ⚠️ 需抓 UI 文档页
要可追溯引用 ✅ 带版本号 + Zenodo DOI

§12 下游实操清单：把 CSpec 接进你的判读/建模流水线

本节给出从零接入 CSpec 的十二步实操，每步都标注可验证的产出物。

第 1 步：确认目标基因有无规格。
先拉全量 API，过滤 status == "Released"，把基因符号建索引。若目标基因不在 134 个已发布基因内，本流程到此为止——你只能退回通用 ACMG 准则。产出物：released_gene_index.json。

第 2 步：定位该基因对应的规格 ID。
从索引里取出 @id 的 GN 前缀部分（如 BRCA1 可能落在某个 Hereditary Cancer VCEP 规格里），得到形如 GNxxx 的 ID 与 UI 文档 URL。产出物：gene_to_spec_map.csv（列：gene, spec_id, version, vcep）。

第 3 步：抓取规格正文。
对每个 spec_id 请求 https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<spec_id>，HTML 转纯文本，缓存到本地（附录 F 给了骨架）。产出物：specs/<spec_id>.txt。

第 4 步：判定计分框架。
在正文里找 Type: 字段——出现 “Tavtigian” 即点计分框架，出现 “Richards” 即组合规则框架。这决定你后续打分逻辑。

第 5 步：抽取 28 条准则的可用性与强度。
逐条解析每个准则代码（PVS1、PS1…BP7）在本规格下的六档取值（Stand Alone / Very Strong / Strong / Moderate / Supporting / Not Applicable）。产出物：结构化 criteria_matrix.json。

第 6 步：抽取基因特异修改说明。
正文里 “Modification Type” 标注了修改类型（Gene-specific、Disease-specific、Strength、Analogous Gene 等）——这是规格的核心价值所在，必须保留。产出物：modifications.json。

第 7 步：抽取决策树/流程图引用。
某些准则挂了流程图（如 ABCA4 的 PVS1 决策树、IL2RG 的 PVS1 flowchart）。人工核对流程图与文本是否一致。产出物：流程图引用清单。

第 8 步：对齐本体 ID。
把规格里的基因映射到 HGNC、疾病映射到 MONDO、遗传方式映射到 HPO。产出物：带本体 ID 的图谱三元组。

第 9 步：编译成打分器。
把 criteria_matrix + 计分框架编译成可执行函数：输入一组证据代码，输出分类（Pathogenic / Likely Pathogenic / VUS / Likely Benign / Benign）。产出物：scorer.py。

第 10 步：用规格的阈值做单元测试。
规格里给了每条证据的分值与判级阈值，用它们构造边界用例（如 1 Very Strong + 1 Moderate 是否判 Pathogenic）。产出物：test_scorer.py。

第 11 步：与 ERepo 分类交叉验证（谨慎）。
拿 ERepo 里该基因的策展分类验证打分器——但注意坑 4：规格与 ERepo 同源，只能验证"是否一致"，不能当作独立准确率。产出物：一致性报告（非准确率报告）。

第 12 步：标注版本锚点。
在你产出的任何下游结果里记录所用规格的 spec_id + version + Zenodo DOI。产出物：可追溯的元数据块。

接入检查表：

检查项 通过标准
目标基因有 Released 规格 是
计分框架已判定 是（Tavtigian 或 Richards）
28 条准则可用性已结构化 是
基因特异修改已保留 是
版本号 + Zenodo DOI 已记录 是
评测集独立于 VCEP 是（否则踩坑 4）

§13 案例解剖：三种典型规格的逐条对照

13.1 案例一：ABCA4（GN164）——点计分 + 基因特异的教科书式规格

ABCA4 VCEP 规格（v1.0，Zenodo 10.5281/zenodo.21434773）是"新式规格"的代表：

  • 范围极窄：只策展 ABCA4 一个基因，单一常染色体隐性表型（ABCA4-related retinopathy，MONDO:0800406）。
  • 计分全面切换：放弃 Richards 组合规则，改用 Tavtigian 2020 点计分（Stand Alone=8、Very Strong=4、Moderate=2、Supporting=1）。
  • PVS1 走决策树：为 ABCA4 定制 SVI PVS1 决策树，而非通用版。
  • PS1 三重复合逻辑：① 比较错义变异须在 ABCA4 规格下达致病分类；② 若疑似剪接缺陷（SpliceAI 预测）则不适用；③ 比较剪接变异须同样致病且共享同一预测剪接效应；④ 有 RNA 测序数据时参照 Walker 2023（PMID:37352859）Figure 5。

解剖要点：一条通用 PS1（“与已知致病变异同氨基酸改变”）在这里变成了四个分支 + 两个工具引用 + 一个文献图表引用的判定流程。这就是"规格化"的信息增量。

13.2 案例二：IL2RG（GN129）——域边界驱动的强度调整

SCID VCEP 规格（v2.2，Zenodo 10.5281/zenodo.21434697）：

  • 遗传方式：X 连锁（T-B+ SCID due to gamma chain deficiency，MONDO:0010315）。
  • PVS1 关键改写：采用 SVI 的 LOF 建议（Tayoun 2018，PMID:30192042），但加一条基因特异规定——虽不预期发生 NMD、但截断跨膜域（起始于第 255 位氨基酸）或其远端（胞质域）的变异，仍可判 Very Strong。理由是该缺陷表达的蛋白缺乏功能。
  • 组合规则改动（v2.2 Release Notes）：新增 1 Very Strong + 1 Supporting = Likely Pathogenic；1 Strong = Likely Benign；更新 PM5 三档；修改 PP4；上传 PM1/PS3 修正。

解剖要点：这条规格示范了"强度调整凭什么"——凭蛋白结构域的功能重要性。域边界（255 位氨基酸）被写进规则，这是通用文本绝不会给的。

13.3 案例三：MECP2（643243106）——异构体驱动的"不适用"

Rett/Angelman VCEP 规格（v6.0，Zenodo 10.5281/zenodo.21421705），版本已到 6.0：

  • 遗传方式：X 连锁（Rett syndrome，MONDO:0010726）。
  • PVS1 的"不适用"：因 MECP2E1 备用异构体排除了外显子 1、使用替代起始密码子，故起始密码子变异不适用 PVS1。
  • 域特异判定：截短在 p.E472 之前的 null 变异判 Very Strong；p.E472 之后的截短降为 PVS1_Moderate；外显子 4 的关键功能区截短判 PVS1_Strong。
  • 框内缺失专门处理：外显子 3 的框内缺失可判 PVS1——需参照 PVS1 流程图。

解剖要点：MECP2 展示了"不适用（Not Applicable）"也是规格的重要输出——告诉你哪条准则在这条基因上不能用，防止误用。同时它的 6.0 版本号证明规格是持续演进的活文档。

13.4 三案例横向对照

维度 ABCA4 (GN164) IL2RG (GN129) MECP2 (643243106)
版本 1.0 2.2 6.0
VCEP ABCA4 SCID Rett/Angelman
遗传方式 AR X 连锁 X 连锁
计分框架 Tavtigian 点计分 Richards 组合 Richards 组合
PVS1 特色 基因特异决策树 跨膜域后仍 Very Strong 起始密码子不适用
强度调整依据 决策树 蛋白域（255 位） 异构体 + 域（p.E472）
Zenodo DOI …21434773 …21434697 …21421705

共同规律：① 都把通用准则的"抽象条件"落到具体的分子特征（域边界、异构体、转录本）；② 都记录了改动历史（Release Notes）；③ 都有 Zenodo 冻结 DOI；④ 都靠双委员会审批。

§14 常见误解澄清（十条）

误解 1：CSpec 是变异数据库。
不是。CSpec 存规则，不存变异。"某变异是否致病"在 ERepo/ClinVar。

误解 2：CSpec 覆盖所有基因。
不是。仅 134 个已发布基因（实抓）。其余基因只能用通用准则。

误解 3：有规格就够了，不用管版本。
错。规格迭代频繁（最高 7.0），不同版本结论可能不同，必须锚定版本。

误解 4：API 拉下来就是全部规则。
不。API 只给元数据，规则正文在 UI 文档页。

误解 5：CSpec 和 ClinVar 二选一。
不。二者互补：CSpec 教你怎么判，ClinVar 告诉你别人判成什么。

误解 6：规格是纸面共识，没有强制力。
在 ClinGen 生态内有实质约束——VCEP 双委员会审批，VCI 直接按规格构建策展界面。

误解 7：CSpec 只对临床有用，对 AI 没用。
反了。它恰恰是 AI 最需要的"结构化规则"——可编译、可打分、可对齐。

误解 8：拿 CSpec 特征训练模型就是最优。
危险。规格与 ERepo 分类同源，会造成循环论证式虚高（坑 4）。

误解 9：108 条就是全部规格。
不是。108 是纸面公开口径；实抓全量 209 条、Released 123 条。

误解 10：旧域名和新域名等价。
不完全。erepo.clinicalgenome.org/cspec/... 与 cspec.clinicalgenome.org 可能重定向或失效，统一用 cspec.genome.network。

§15 按角色阅读路径

临床遗传学实验室主任：§0 → §1 → §3（规则怎么改写）→ §12（接入清单）→ §10（八坑）→ 附录 D（决策树）。重点：怎么把 CSpec 接进现有判读 SOP。

变异判读工具开发者：§2.2（数据模型）→ §5（技术架构）→ §6（API 获取）→ §12（十二步接入）→ 附录 F/G（代码骨架）→ §10（坑 5/6/7）。

AI/ML 研究者：§0 → §4.4（三种用法）→ §8.7 + §10 坑 4（因果纠缠）→ §12 第 11 步（评测陷阱）→ 附录 M。重点：别把规格特征对 ERepo 标签当监督信号。

知识图谱构建者：§2.3（三重本体对齐）→ §7.1（家族图谱）→ §9.5（互链点）→ 附录 H（字段对照）。重点：HGNC/MONDO/HPO 是现成骨架。

数据集选型者：§1（速览）→ §2.1（规模双口径）→ §11.4（决策卡）→ 附录 B（DAIMS）→ 附录 D（决策树）。重点：先确认它是不是你要的"规则库"。

生物信息学课程教师：§3（规格化方法）→ §13（三案例解剖）→ §14（十误解）→ 附录 I（坑点档案）。重点：用真实规格讲"专家知识如何结构化"。

§16 一页速查卡

┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│  ClinGen CSpec Registry — 一页速查                           │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│  本质：ACMG/AMP 判读规则的基因/疾病特异规格库（规则层）      │
│  论文：Cell Genomics 2026;6(4):101211 (10.1016/j.xgen.2026.101211) │
│  机构：BCM BRL 建设 | ClinGen 协调 | NHGRI 资助              │
│  规模：108/120+（论文 2025-06）| 209/123R/134 基因（实抓 2026-10）│
│  VCEP：65 个 | 状态：六态 | 版本：1.0→7.0                    │
│  API ：GET cspec.genome.network/cspec/api/svis  (JSON-LD)   │
│  UI  ：cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<GN_ID>        │
│  许可：ClinGen ToU | 规格 Zenodo DOI | 论文 CC BY-4.0        │
│  消费：VCI / DECIPHER / Shariant / ClinVar(经 ERepo)         │
│  本体：HGNC + MONDO + HPO 三重对齐                           │
│  必备：status==Released 过滤 | 带版本号引用 | 正文抓 UI 页   │
│  库内互链：clingen(523) / clinvar(136)                       │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

三句话记住它：

  1. 它是判读规则库，不是变异库、不是患者数据。
  2. 用它是为了让判读标准化——按基因拉规格、按规格判证据。
  3. 用之前先筛Released 状态 + 版本号，否则会拿到草稿或过期规则。

§17 进阶专题

17.1 专题一：CSpec 里的"修改类型"体系

规格正文逐条标注 Modification Type，这是理解规格粒度的钥匙。常见类型：

修改类型 含义 实例
Gene-specific 该基因特异的判定条件 ABCA4 的 PVS1 决策树
Disease-specific 该疾病特异的判定条件 MECP2 的 PVS1 域阈值
Strength 强度调整（升/降档） IL2RG 跨膜域后仍 Very Strong
Analogous Gene 扩展到类似基因 MRAS 的 PS1 覆盖 6 个 RAS 基因
None 沿用默认值 多数 Supporting 档

用法：如果你要自动化解析规格，Modification Type 是你过滤"哪些准则被真正改过"的抓手——None 的直接用 ACMG 默认，其余必须逐条吃透。

17.2 专题二：为什么点计分对 AI 更友好

组合规则是"查表"逻辑（证据组合 → 分类），离散且难求梯度；点计分是"累加"逻辑（证据赋分 → 阈值判级），天然可计算。对模型意味着：

  • 可微调：每条证据的贡献以分值表达，便于做敏感性分析。
  • 可解释：模型输出能拆解成"哪条证据贡献几分"。
  • 可校准：分数与致病概率的映射来自贝叶斯框架，理论上可与模型输出概率对齐。

这就是为什么新规格（如 ABCA4）越来越多采用 Tavtigian 2020 点计分——规格的计分框架选择，直接影响它能否被 AI 无缝消费。

17.3 专题三：规格版本演进的三种驱动

  1. 证据更新：新功能实验发表 → PS3 判定条件改写。
  2. 通用建议更新：SVI 发布新 PVS1 决策树 → 全部规格跟进。
  3. 组合规则微调：新增证据组合（如 “1 Very Strong + 1 Supporting = Likely Pathogenic”）。

这三种驱动解释了为什么有的规格版本号高（MECP2 6.0）、有的低（大量 1.0）——版本号高低反映的是该基因/疾病域的证据活跃度与规格维护力度。

17.4 专题四：CSpec 与功能证据评测的接口

对做 PS3/BS3 的团队，CSpec 提供了专家认可的 assay 清单：咨询研究梳理出 34 条已发布规格中，19 个 VCEP 在 33 个基因上点名了 226 个功能实验、覆盖 45,000+ 变异。用法：

  1. 从规格里抽出 PS3/BS3 的 assay 引用（PMID + 基因 + 推荐证据强度）。
  2. 按推荐强度分层：哪些 assay 可支持 Very Strong、哪些只到 Supporting。
  3. 用这些分层约束你的功能预测模型输出——让模型的可信度标签与专家认可的实验强度对齐。

研究同时提醒：多数 assay 是低通量，仅 6 个是 MAVE 类；且多数只给了致病方向（PS3）的强度，良性方向（BS3）定义较少——做良性证据评测时要格外小心数据稀缺。

17.5 专题五：把 CSpec 纳入知识图谱的最小可用图

一个能立刻跑起来的三元组骨架：

(基因:HGNC:7577) -[有规格]-> (规格:GN002)
(规格:GN002)     -[补充自]-> (VCEP:Cardiomyopathy VCEP)
(规格:GN002)     -[覆盖疾病]-> (疾病:MONDO_0005021)
(疾病:MONDO_0005021) -[遗传方式]-> (HPO:HP:0000006)
(规格:GN002)     -[版本]-> (版本:2.0)
(规格:GN002)     -[含准则]-> (准则:PVS1)

这张图的价值在于：它把"基因 X 该怎么判"变成了图上的可达查询。给定一个基因，遍历一步就能拿到适用规格、VCEP、疾病、遗传方式和版本——这正是 AI 判读工具需要的规则检索层。

17.6 专题六：与通用 ACMG 准则回归的边界

CSpec 规格是"最小改动"还是"全新规则"？实践上两者都有：

  • 保守型：大多数准则沿用 ACMG 默认，只改少数关键条（如 IL2RG 只改 PVS1 跨膜域规定）。
  • 激进型：整体切换计分框架并重写多条（如 ABCA4 全面点计分）。

对下游的含义：不能假设"读了通用 ACMG 就等于懂了规格"，也不能假设"每条规格都大改"——必须逐条解析。没有任何捷径能替代把规格正文读一遍。

§18 延伸 FAQ（补充 15 问）

F31：CSpec 和 GeneReviews 的区别？
GeneReviews 是疾病综述（人读叙事）；CSpec 是判读规则（机读规格）。前者讲"这病是什么"，后者讲"这变异怎么判"。

F32：规格正文有多长？
视基因而定。一条规格覆盖一个基因的 28 条准则改写，展开后通常数千字（含决策树引用与参考文献）。

F33：能从 Zenodo 直接下规格 PDF/JSON 吗？
每条规格的 Zenodo DOI 冻结一个发布快照，可用标准 Zenodo API 取元数据与文件。

F34：CSpec 有批量下载吗？
API /cspec/api/svis 就是全量 JSON-LD 批量接口（实抓 297KB）。

F35：规格里的转录本 ID 用哪个体系？
用 RefSeq（如 NM_000350.3、NM_000206.3、NM_004992.3、NM_001085049.3）。

F36：遗传方式用 HP 还是别的？
HPO，如 HP:0000006（AD）。实抓 JSON 里以 @id 指向 hpo.jax.org。

F37：疾病用 OMIM 还是 MONDO？
实抓用 MONDO（purl.obolibrary.org/obo/MONDO_*），部分旧规格 UI 也可能列 OMIM，以 MONDO 为准。

F38：CSpec 有没有中文版？
没有。官方仅有英文术语（基因/疾病用本体 ID 所以跨语言无碍）。

F39：能自己提规格吗？
不能直接提。需先成立/加入 VCEP，经 CDWG + SVI 审批，联系 cdwg_oversightcommittee@clinicalgenome.org。

F40：发现规格内容有错怎么办？
联系 brl-cspec@bcm.edu（技术/内容），或走 Help 页的内容更正通道。

F41：CSpec 的 API 有速率限制吗？
公开文档未明示；建议批量消费时全量拉一次本地缓存，而非高频轮询。

F42：规格里没提到的基因能用吗？
不能。规格是按基因索引的，未覆盖的基因该退回通用准则。

F43：一个基因能被多条规格覆盖吗？
理论可能（不同 VCEP 关注不同表型），实抓以基因去重后 134 个（Released）。使用前核对是否有多来源。

F44：为什么有的规格还是 1.0 好多年？
说明该基因/疾病域证据稳定或维护力度低，不代表过时，但引用时要留意其发布时点。

F45：CSpec 能替代实验室内部 SOP 吗？
不完全。CSpec 给规则框架，实验室仍需结合本地平台（如 ACMG 自动判读软件）落地为 SOP。

§19 一图流：从变异到结论的 CSpec 参与点

临床发现罕见变异
      │
      ▼
[Allele Registry] 分配 CAid 规范标识
      │
      ▼
[判断基因] ──► 该基因有 CSpec 规格吗？
      │              │
      │        是 ───┴──► 拉取规格（UI/API）
      │              │         │
      │              │         ▼
      │              │   [CSpec] 提供：
      │              │     • 28 条准则可用性
      │              │     • 强度档位
      │              │     • 判定条件/决策树
      │              │     • 计分框架
      │              │         │
      │        否 ────────────┘（退回通用 ACMG 准则）
      │                        │
      ▼                        ▼
[VCI/工具] 按规格逐条判证据、计分 ──► 得出分类
      │
      ▼
[ERepo] 记录分类 + SEPIO 证据溯源
      │
      ▼
[ClinVar] 集成 ERepo 分类 URL + CAid

读图要点：CSpec 出现在"判断基因→拉规格→计分"这一段，是判读的中间规则层。它的输入是"基因 + 变异证据"，输出是"分类规则与阈值"，最终结论由工具按规则算出。

§20 结语与展望

CSpec Registry 的价值不在于数据量（它只有 200 余条记录），而在于它把临床判读知识做成了机器可用的形式。在"临床知识 AI 化"的命题下，它示范了三条可迁移经验：

  1. 规则要结构化：把共识文本编译成带本体 ID、带版本、带 API 的规格。
  2. 规则要可追溯：每条规格独立版本 + Zenodo 冻结 DOI。
  3. 规则要可组合：三重本体对齐使判读规则能拼进更大的知识图谱。

它的未解课题同样清晰：覆盖碎片化（仅 134 基因）、跨 VCEP 规则异质、采用率偏低（仅少数受访者用过）。若这三项在后续版本改善——尤其是随新 VCEP 成立扩大基因覆盖、随点计分普及统一可比性、随培训提升 awareness——CSpec 有望成为变异判读领域事实上的规则交换标准。

对 AI-Ready 数据集生态的意义：CSpec 提醒我们，“AI 可用"不只有"给模型喂数据"一条路，还有"给模型喂规则”。数据决定了模型能学到什么，规则决定了模型的输出是否被专家认可——两者缺一不可。库内目前以观测数据集为主，CSpec 这类规则/知识型资源的纳入，补上了"规则层"的空白，为后续"数据 + 规则"双轮驱动的条目建设提供了范式。

最后一句给检索者：如果你打开这个条目的是为了给某个基因做判读、或给某个判读模型找规则底座，那么记住三件事——先查基因有没有规格、拉下来先看 status 和 version、规则正文要去 UI 文档页抓。做到这三件，CSpec 就能立刻为你所用。

FAQ（高频问答 30 问）

A. 基础认知

F1：CSpec 到底是什么？一句话。
ClinGen 把 ACMG/AMP 变异判读准则按基因/疾病改写成的机器可读规格库。

F2：CSpec 是数据集吗？
严格说是"规则库/知识库"，不是观测数据集。它没有患者、没有样本、没有影像——它有的是判读规则文本 + 结构化元数据。

F3：CSpec 是 ClinVar 的替代品吗？
不是。ClinVar 存"某变异被提交为致病/良性"；CSpec 存"该基因该怎么判"。前者是判例，后者是法条。

F4：CSpec 和 ClinGen 什么关系？
CSpec 是 ClinGen 生态系统的一个微服务组件。广义 ClinGen（rid=523）覆盖基因-疾病有效性、剂量敏感性等，CSpec 只管判读规则规格。

F5：谁做的？
Baylor College of Medicine 生物信息学研究室（BCM BRL）建设与托管；ClinGen 协调；NHGRI 资助。

F6：什么时候上线的？
奠基规则是 2015 ACMG/AMP 共识；VCEP 体系 2017-2018 启动；CSpec Registry v1.0.0 在 2020-2023 期间上线；2026-04 发表联合论文。

F7：CSpec 的"准则"指什么？
指 ACMG/AMP 的 28 条证据代码（PVS1/PS1-4/PM1-6/PP1-5/BA1/BS1-4/BP1-7）及其疾病特异改写。

B. 数据与获取

F8：怎么调 API？
GET https://cspec.genome.network/cspec/api/svis，返回 JSON-LD。

F9：有下载全量的按钮吗？
有。主页 “Download in JSON” 直链即 /cspec/api/svis。

F10：单条规格怎么看？
https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<ID>，如 GN164（ABCA4）、GN129（IL2RG）。

F11：API 里有规则正文吗？
没有。API 只给基因/疾病/版本/状态等元数据，规则正文在 UI 文档页。

F12：许可是什么？
ClinGen Terms of Use（开放获取）；论文 CC BY-4.0；单条规格 Zenodo 冻结 DOI。

F13：能商用吗？
数据开放获取，遵循 ClinGen Terms of Use；论文 CC BY-4.0 允许商用需署名。具体合规请查 ClinGen 条款。

F14：怎么引用某条规格？
引其 Zenodo DOI + 版本号，如 ABCA4 v1.0 = 10.5281/zenodo.21434773。

F15：有多少条规格？
双口径：论文 108 条 / 120+ 基因（2025-06）；实抓 209 条全部 / 123 Released / 134 基因（2026-10）。

F16：为什么两个数字差这么多？
论文只统计公开规范版；实抓含未发布草稿且时点晚约 16 个月。

C. 规则与统计

F17：规格会更新吗？
会。每条独立版本，最高已到 7.0（MECP2 v6.0）。

F18：有几种发布状态？
六种：Released、Pilot Rules In Prep/Submitted、Classification Rules In Prep/Submitted、Approved For Release。

F19：怎么才算权威发布？
须过 CDWG Oversight Committee + SVI VCEP Review Committee 双批，状态为 Released。

F20：计分框架有几种？
两种：Richards 2015 组合规则、Tavtigian 2018/2020 贝叶斯点计分（Very Strong=8/Strong=4/Moderate=2/Supporting=1）。

F21：点计分的优势？
可计算、可解释、可微调，便于程序与 AI 直接复现判定。

F22：一个 VCEP 管多少基因？
差异极大：血红蛋白病 VCEP 21 个，多数 1-2 个。共 65 个 VCEP。

F23：哪个疾病域规格最多？
血红蛋白病（21 基因）、RASopathy（16）、听力损失（11）。

D. 生态与集成

F24：谁在用 CSpec？
ClinGen VCI（最大用户）、DECIPHER、Shariant、ClinVar（经 ERepo）。

F25：用量多大？
CSpec 月均约 14 万次 API 请求（论文 Figure S1，12 个月均值）。

F26：DECIPHER 怎么用？
论文记载其把 VCEP 的基因/疾病特异 ACMG 准则代码整合进序列变异致病性界面。

F27：和 LDH / ERepo / Allele Registry 什么关系？
五件套微服务：Allele Registry（CAid 主键）、LDH（链接图）、ERepo（策展分类）、CSpec（规则）、CAR（注释聚合）。

E. 生产与库内

F28：做 AI 判读工具该用它吗？
该。它是最权威的判读规则 API，可当规则引擎底座。

F29：拿它当训练标签行吗？
不建议直接用规格特征对 ERepo 分类做监督（同源循环论证，坑 4）。可作弱监督/特征。

F30：库内和谁互链？
clingen（rid=523，父条目）、clinvar（rid=136，互补）；肿瘤/心血管/眼科/知识图谱条目按域挂接。

事实清单（硬事实 34 条）

  1. 官方全名：ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry。
  2. 缩写 CSpec = Criteria Specification（标准规格）。
  3. 主导机构：Baylor College of Medicine 生物信息学研究室（BCM BRL）。
  4. 协调组织：ClinGen（Clinical Genome Resource）。
  5. 资助方：NHGRI（U24 系列）。
  6. 版权页：©2001-2024 BCM BRL。
  7. 地址：One Baylor Plaza, MS:BCM225 Suite 400D, Houston, TX 77030。
  8. 技术联系：brl-cspec@bcm.edu。
  9. 面板申请：cdwg_oversightcommittee@clinicalgenome.org。
  10. 主论文：Cell Genomics 2026;6(4):101211。
  11. DOI：10.1016/j.xgen.2026.101211。
  12. 论文一作：Neethu Shah；共 26 作者。
  13. 论文 license：CC BY-4.0。
  14. 规则母本：ACMG/AMP 2015 共识（Richards，PMID:25741868）。
  15. 贝叶斯点计分：Tavtigian 2018（PMID:29300386）/ 2020（PMID:32720330）。
  16. SVI PVS1 建议：PMID:30192042。
  17. 准则总数：28 条 ACMG/AMP 证据代码。
  18. 论文规模口径：108 条公开规格，120+ 基因（2025-06）。
  19. 实抓全量：209 条 SVI 记录（2026-10-16）。
  20. 实抓 Released：123 条。
  21. 实抓 Released 基因：134 个。
  22. 实抓 VCEP 数：65 个。
  23. 实抓疾病条目：147 个。
  24. 状态分布：Released 123 / Pilot In Prep 51 / Classif In Prep 23 / Classif Submitted 6 / Pilot Submitted 4 / Approved 2。
  25. 版本跨度：1.0 至 7.0。
  26. 版本 1.0：33 条；2.0：29 条；2.3：14 条。
  27. 覆盖基因 Top：血红蛋白病 21、RASopathy 16、听力损失 11。
  28. 准入双批：CDWG Oversight + SVI Review。
  29. API 端点：/cspec/api/svis（JSON-LD）。
  30. 生产端点：/cspec/srvc。
  31. UI 端点：/cspec/ui/ 与 /cspec/ui/svi/doc/<ID>。
  32. 月均请求：CSpec 约 14 万；ERepo 约 41.5 万；CAR 约 5,900 万。
  33. 本体对齐：HGNC（基因）/ MONDO（疾病）/ HPO（遗传方式）。
  34. 记录 ID 实例：GN002（MYH7）、GN087（MRAS）、GN129（IL2RG）、GN164（ABCA4）。

术语表（28 条）

术语 英文 释义
ACMG American College of Medical Genetics and Genomics 美国医学遗传学与基因组学学会
AMP Association for Molecular Pathology 分子病理学协会
CSpec Criteria Specification 标准规格，本条目主体
VCEP Variant Curation Expert Panel 变异解读专家组，规格的起草方
SVI Sequence Variant Interpretation Working Group ClinGen 序列变异解读工作组
CDWG Clinical Domain Working Group 临床域工作组，VCEP 的上级
VCI Variant Curation Interface ClinGen 变异策展界面，CSpec 最大消费者
ERepo Evidence Repository ClinGen 策展变异分类与证据库
CAR Clinical Annotation Resource ClinGen 变异注释聚合服务
LDH Linked Data Hub 变异链接图服务
CAid ClinGen Allele ID ClinGen 变异规范标识
HGNC HUGO Gene Nomenclature Committee 人类基因命名委员会
MONDO Mondo Disease Ontology 孟德尔疾病本体
HPO Human Phenotype Ontology 人类表型本体
PVS1 Pathogenic Very Strong 1 极强致病证据（无义/移码等）
PS1-4 Pathogenic Strong 1-4 强致病证据
PM1-6 Pathogenic Moderate 1-6 中等致病证据
PP1-5 Pathogenic Supporting 1-5 支持性致病证据
BA1 Benign Stand Alone 1 独立良性证据
BS1-4 Benign Strong 1-4 强良性证据
BP1-7 Benign Supporting 1-7 支持性良性证据
PS3/BS3 functional evidence 功能实验证据（致病/良性）
点计分 Point System Tavtigian 贝叶斯赋分框架
组合规则 Combining Rules Richards 2015 证据组合表
规格化 Specification 把通用准则改写为基因/疾病特异
SEPIO Scientific Evidence and Provenance Information Ontology ERepo 证据溯源本体
FAIR Findable/Accessible/Interoperable/Reusable 数据管理原则
MAVE Multiplexed Assay of Variant Effect 多重变异效应实验

附录

附录 A：条目信息速查卡

项 值
条目名 ClinGen Criteria Specification (CSpec) Registry
url_name cspec
类型 规则规格库（知识库，非患者数据）
论文 Cell Genomics 2026;6(4):101211（doi:10.1016/j.xgen.2026.101211）
机构 BCM BRL（建设）+ ClinGen（协调）+ NHGRI（资助）
规模 论文 108/120+（2025-06）；实抓 209/123 Released/134 基因（2026-10）
获取 API /cspec/api/svis（JSON-LD）｜UI /cspec/ui/
许可 ClinGen Terms of Use；规格 Zenodo DOI；论文 CC BY-4.0
抓取时点 2026-10-16
库内互链 clingen(523) / clinvar(136)

附录 B：DAIMS 评估全表

维度 评分（1-10） 依据
D 可发现性 8 论文开放获取 + 官网可索引 + API 广播；扣分于域名三套并存致检索歧义
A 可获取性 9 全量 JSON-LD 无需申请直拉，UI 与 API 双通道；扣分于规则正文需二次抓 UI 页
I 可互操作 8 JSON-LD + HGNC/MONDO/HPO 三重本体对齐 + 社区标准（GA4GH/W3C）；规则正文非结构化下发略降
M 元数据质量 7 版本号 + Release Notes + Zenodo DOI 齐备；扣分于规模双口径未统一、ID 体系混用
S 可持续性 8 NHGRI 长期资助 + BCM 托管 + ClinGen 治理；Zenodo 冻结保证快照长期可达
综合评级 8.0/10（优） 规则类资源里可获取性与可互操作性俱佳；主要短板是正文结构化与口径统一

附录 C：逐项证据链自证

  1. 209 / 123 / 134 / 65 等数字：本条目作者 2026-10-16 实抓 https://cspec.genome.network/cspec/api/svis（返回 297,625 字节 JSON-LD），Python 脚本解析 data 数组统计所得。
  2. 108 / 120+：Cell Genomics 2026;6(4):101211 正文（“as of June 2025, there are 108 publicly accessible specifications for more than 120 genes”）。
  3. 论文卷期与 DOI：Crossref API 查询 10.1016/j.xgen.2026.101211 返回 Cell Genomics, vol 6, issue 4, article 101211, 2026-04，license 含 CC BY-4.0。
  4. 月请求 14 万 / 41.5 万 / 5,900 万：同论文 Figure S1 转述（Cell Press 页面与 eScholarship 版本均可查到该段）。
  5. ABCA4/IL2RG/MRAS/MECP2 规格细节：CSpec 各单条 UI 文档页（GN164/GN129/GN087/643243106）实抓正文。
  6. 功能证据 226 实验 / 33 基因 / 19 VCEP：PMC11643179 与 PMC12256917 两篇咨询研究正文。

附录 D：数据获取决策树

你的目标？
├── 要判读规则（怎么判） → CSpec
│      ├── 想看某基因 → /cspec/ui/svi/doc/<ID>
│      ├── 想批量 → /cspec/api/svis
│      └── 想查某准则全库用法 → /cspec/ui/svi/summary
├── 要变异分类（判成什么） → ERepo / ClinVar
├── 要基因-疾病有效性 → ClinGen 主站（clingen 523）
└── 要患者/样本数据 → 不适用（CSpec 无患者数据）

附录 E：VCEP 覆盖版图（按基因数，实抓 Top 12）

VCEP 基因数 疾病域
Hemoglobinopathy 21 血红蛋白病
RASopathy 16 RAS 病
Hearing Loss 11 听力损失
Severe Combined Immunodeficiency Disease 9 免疫缺陷
Cardiomyopathy 8 心肌病
Congenital Myopathies 8 先天性肌病
Limb Girdle Muscular Dystrophy 8 肌营养不良
Platelet Disorders 7 血小板疾病
InSiGHT Hereditary Colorectal Cancer/Polyposis 7 遗传性肿瘤
X-linked Inherited Retinal Disease 7 眼科
Monogenic Diabetes 6 单基因糖尿病
Rett and Angelman-like Disorders 6 神经发育

附录 F：规格正文抓取骨架（代码）

# 抓单条 CSpec 规格正文（HTML → 纯文本）
import re, urllib.request

def fetch_cspec_doc(gn_id: str) -> str:
    url = f"https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/{gn_id}"
    req = urllib.request.Request(url, headers={"User-Agent": "Mozilla/5.0"})
    html = urllib.request.urlopen(req, timeout=20).read().decode("utf-8", "ignore")
    text = re.sub(r"<script.*?</script>", " ", html, flags=re.S)
    text = re.sub(r"<style.*?</style>", " ", text, flags=re.S)
    text = re.sub(r"<[^>]+>", " ", text)
    return re.sub(r"\s+", " ", text).strip()

# 例：ABCA4 规格
print(fetch_cspec_doc("GN164")[:1500])

附录 G：全量 API 消费骨架（代码）

# 拉全量规格元数据并按基因/状态建索引
import json, urllib.request

def load_specs():
    url = "https://cspec.genome.network/cspec/api/svis"
    req = urllib.request.Request(url, headers={"User-Agent": "Mozilla/5.0"})
    return json.loads(urllib.request.urlopen(req, timeout=25).read())["data"]

specs = load_specs()
by_gene = {}
for r in specs:
    if r.get("status") != "Released":   # 只取权威发布版
        continue
    for rs in r.get("ruleSets", []):
        for g in rs.get("genes", []):
            gene = g.get("label") or g.get("@id", "").split("query=")[-1]
            by_gene.setdefault(gene, []).append(
                {"id": r["@id"].split("/")[-1], "version": r.get("version"),
                 "vcep": r.get("affiliation", {}).get("label", "").strip(),
                 "doc": r.get("url")})
print(len(by_gene), "released genes")
print(by_gene.get("BRCA1"))

附录 H：SVI 记录字段对照表

字段 类型 说明
@id string 规格记录 URL（含 GN 前缀 ID）
affiliation.@id / label / url object 提交 VCEP
ruleSets[].@id string 规则集 ID
ruleSets[].genes[].@id string HGNC 查询 URL
ruleSets[].genes[].label string 基因符号
genes[].diseases[].@id / label object MONDO 疾病
diseases[].modeOfInheritance[].@id / @label object HPO 遗传方式
status string 六态之一
version string 规格版本
url string UI 文档地址

附录 I：坑点档案（与 §10 对照）

编号 坑 规避
坑 1 以为有基因就有规格 先查 134 基因清单
坑 2 三套域名混用 统一 cspec.genome.network
坑 3 108/209 混淆口径 引用标口径与时点
坑 4 规格特征对 ERepo 标签循环论证 用独立变异集评测
坑 5 以为 API 给规则正文 正文抓 UI 文档页
坑 6 ID 体系混用 兼容 GN 前缀与纯数字
坑 7 拉到未发布草稿 status==Released 过滤
坑 8 引用不写版本 带版本号 + Zenodo DOI

附录 J：CSpec vs 相邻资源的字段级对照

维度 CSpec ERepo ClinVar
记录单位 规格（基因/疾病规则） 变异分类 变异提交
主键 GN 前缀 ID CAid/变异 Variation ID
存"怎么判" ✅ ❌ ❌
存"判成什么" ❌ ✅ ✅
本体对齐 HGNC/MONDO/HPO CAid/SEPIO 多源
许可 ClinGen ToU 开放 开放
月请求 约 14 万 约 41.5 万 —

附录 K：术语首现英中对照速查

ACMG/AMP 准则 → ACMG/AMP criteria；标准规格 → Criteria Specification；变异解读专家组 → VCEP；贝叶斯点计分 → Bayesian point system；组合规则 → combining rules；支持性证据 → supporting evidence；致病性 → pathogenicity；良性 → benign；遗传方式 → mode of inheritance；疾病本体 → disease ontology。

附录 L：与库内 clingen 条目（rid=523）的关系声明

clingen（rid=523）为 ClinGen 全生态总览条目，正文在"变异分类规则与结论"处把 CSpec 列为获取通道之一，但未展开。本条目（cspec）为 CSpec Registry 的独立深潜条目，专注其数据模型、规模、版本机制、规则改写方法与消费者。二者互补不重叠：clingen = 上层知识库全貌，cspec = 规则规格子组件。建议双向互链。

附录 M：检索决策树（一句话版）

规则类问题 → CSpec；变异类问题 → ERepo/ClinVar；基因-疾病类问题 → ClinGen 主站；患者类问题 → CSpec 不适用。

附录 N：CSpec 生态三角（治理-建设-消费）

角色 主体 职责
治理 ClinGen CDWG + SVI 双委员会 审批规格发布
建设 BCM BRL 建库、托管、维护 API
生产 65 个 VCEP 起草基因/疾病规格
消费 VCI / DECIPHER / Shariant / ClinVar 集成判读规则
资助 NHGRI U24 系列经费

附录 O：规格版本号选择建议

场景 建议
临床判读 用该基因规格的最新 Released 版本
发表论文 锚定你使用时的版本号 + Zenodo DOI
复现历史结论 用当时版本的 Zenodo 快照
建判读工具 允许版本热更新，但记录每次使用的版本

附录 P：常用端点速查

用途 URL
注册表主页 https://cspec.genome.network/cspec/ui/
全量 JSON https://cspec.genome.network/cspec/api/svis
生产 API https://cspec.genome.network/cspec/srvc
单条文档 https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/<ID>
准则汇总 https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/summary
About https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/about
Help https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/help
版本历史 https://cspec.genome.network/news/cg/id/cspec-svi-ui
API 文档 https://genboree.org/gitlab/clingen/cspec/cspec-registry/-/wikis/CSpec-Registry-API
联系 mailto:brl-cspec@bcm.edu

附录 Q：三大疾病域规格速览

域 VCEP 代表基因 代表规格 ID
心血管 Cardiomyopathy MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2 GN002 (MYH7)
免疫 SCID IL2RG GN129 (IL2RG)
眼科 ABCA4 / X-linked IRD ABCA4 GN164 (ABCA4)
神经发育 Rett/Angelman-like MECP2 643243106 (MECP2)
RAS 病 RASopathy MRAS, HRAS, KRAS, NRAS, RIT1, RRAS2 GN087 (MRAS)

附录 R：完整来源列表

  1. Shah N, et al. ClinGen API platform for classification of human genetic variants. Cell Genomics. 2026;6(4):101211. doi:10.1016/j.xgen.2026.101211. https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00073-X
  2. ClinGen CSpec Registry 主页. https://cspec.genome.network/cspec/ui/
  3. ClinGen CSpec Registry About. https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/about
  4. CSpec API 全量端点. https://cspec.genome.network/cspec/api/svis
  5. ABCA4 规格文档（GN164）. https://cspec.clinicalgenome.org/cspec/ui/svi/doc/GN164
  6. IL2RG 规格文档（GN129）. https://cspec.clinicalgenome.org/cspec/ui/svi/doc/GN129
  7. MRAS 规格文档（GN087）. https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/GN087
  8. MECP2 规格文档（643243106）. https://erepo.clinicalgenome.org/cspec/ui/svi/doc/643243106
  9. Richards S, et al. Genet Med. 2015;17(5):405-424. PMID:25741868.
  10. Tavtigian SV, et al. Genet Med. 2018. PMID:29300386.
  11. Tavtigian SV, et al. 2020. PMID:32720330.
  12. Abou Tayoun AN, et al. 2018. PMID:30192042.
  13. 功能证据咨询研究. PMC11643179 与 PMC12256917.
  14. ClinGen 系列其他资源（CAR/ERepo/LDH/Allele Registry）端点见论文 Table 1。
  15. CSpec Registry API 文档（GitLab wiki）. https://genboree.org/gitlab/clingen/cspec/cspec-registry/-/wikis/CSpec-Registry-API
  16. Zenodo 规格冻结 DOI：10.5281/zenodo.21434773（ABCA4 v1.0）、10.5281/zenodo.21434697（IL2RG v2.2）、10.5281/zenodo.21421705（MECP2 v6.0）。

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