GSE345281：遗传与生化筛选鉴定 MGAT1 为 STK11 突变肺癌的可成药糖基转移酶靶点

数据集获取

源站：https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE345281

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数据说明

检查点抑制剂是非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗疗法，但其在STK11突变肿瘤中的疗效有限，凸显了对新治疗策略的需求。在此，我们进行了互补的体内和体外CRISPR-Cas9功能基因组筛选，以识别那些缺失后能恢复对抗PD-1治疗敏感性的基因。我们发现，MGAT1的缺失——一种高尔基体糖基转移酶，对高甘露糖N-聚糖成熟为杂合和复杂聚糖结构至关重要——在携带STK11突变的同源小鼠肿瘤模型中逆转了对抗PD-1治疗的耐药性。与抗原匹配的CD8+ T细胞进行的平行共培养筛选进一步表明，N-糖基化的破坏强烈敏化肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤。遗传拯救研究表明，这种免疫逃逸表型依赖于MGAT1催化活性，支持对该酶进行直接的生化探究。

我们利用纯化的人源MGAT1和UDP-Glo™糖基转移酶检测法，建立了一个易于操作的筛选平台，并进行了50万化合物的生化高通量筛选，鉴定出初始命中化合物（化合物1；IC50 = 197 μM）。随后的药物化学优化逐步获得了活性更强的类似物，包括TNG-9333（0.814 μM）和TNG-2673（0.043 μM），与起始命中化合物相比，生化活性提高了1000倍以上。人源MGAT1在无配体、UDP结合、UDP-GlcNAc结合以及抑制剂结合状态下的晶体结构，结合SPR和DSF分析，揭示该化学系列作用于一个此前未被认识到的变构口袋，并通过UDP非竞争性机制抑制MGAT1。总之，我们的工作表明N-糖基化是免疫逃逸的关键介质，并确立MGAT1作为一个可配体化、结构上可处理的小分子药物发现靶点。

数据加载示例（图像类）

from PIL import Image
import glob, os

files = (glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.png"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.jpg"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.tif"), recursive=True))
print("图像文件数:", len(files))
img = Image.open(files[0]); print("尺寸/模式:", img.size, img.mode)

# torchvision Dataset 方式:
# from torchvision import datasets
# ds = datasets.ImageFolder(path)  # 要求 子目录=类别

目录组织与标注格式以源站说明和下载后实际文件为准。