Osimertinib 诱导心脏毒性由 HDAC 依赖性表观遗传抑制驱动并可被 Vorinostat 挽救

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源站：https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE328472

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数据说明

奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），显著改善了携带T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后；然而，新出现的临床证据表明其存在显著的心脏毒性风险。在此，我们利用小鼠横向主动脉缩窄（TAC）建立了首个奥希替尼诱导心脏毒性的体内临床前模型。奥希替尼治疗导致严重的心脏功能障碍、肥厚性重构受损，以及心力衰竭和纤维化标志物升高。无偏转录组分析揭示了适应不良的心肌应激反应，其特征为p53相关细胞死亡通路的激活、线粒体功能障碍以及组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物的负向富集，提示表观遗传抑制。在机制上，奥希替尼处理的心脏表现出多种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）亚型表达增加、关键组蛋白乙酰化降低，以及通过Bax/caspase介导通路增强的心肌细胞凋亡。对炎症仅有极小且短暂的影响，支持I型、细胞自主性的心脏毒性机制。

与此一致，体外和体内分析表明，促生存的ERK/AKT信号传导受到抑制，线粒体功能障碍，以及内源性凋亡通路被激活。鉴于HDAC激活的核心作用，我们测试了药物性HDAC抑制是否能减轻奥希替尼诱导的心脏毒性。使用FDA批准的HDAC抑制剂伏立诺他（SAHA）治疗，可恢复组蛋白乙酰化，减弱p53激活，减少心肌细胞死亡，并挽救奥希替尼治疗小鼠的心脏功能。在人NSCLC来源的PC9细胞中进行的转化研究进一步表明，SAHA增强奥希替尼的抗肿瘤疗效，同时减轻心脏毒性。总体而言，这些发现将HDAC依赖的表观遗传抑制定义为

数据加载示例（图像类）

from PIL import Image
import glob, os

files = (glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.png"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.jpg"), recursive=True)
       + glob.glob(os.path.join(path, "**", "*.tif"), recursive=True))
print("图像文件数:", len(files))
img = Image.open(files[0]); print("尺寸/模式:", img.size, img.mode)

# torchvision Dataset 方式:
# from torchvision import datasets
# ds = datasets.ImageFolder(path)  # 要求 子目录=类别

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