英矽智能提名 ISM9546：口服外周限制性 VAV1 分子胶，今年第 11 个临床前候选

英矽智能提名 ISM9546：口服外周限制性 VAV1 分子胶降解剂走到候选药物，成为今年第 11 个临床前候选

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开场：一个长期被视为不可成药的靶点，被分子胶降解剂接住了

2026 年 10 月 13 日，英矽智能（Insilico Medicine，HKEX: 3696）宣布提名 ISM9546 为临床前候选化合物（Preclinical Candidate Compound，PCC）。这是一款口服、外周限制性（peripheral-restricted）的 VAV1（Vav guanine nucleotide exchange factor 1）分子胶降解剂（molecular glue degrader），瞄准炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等自身免疫疾病。

VAV1 在免疫细胞信号通路中占据关键位置，参与调控免疫细胞的活化、增殖、细胞骨架动力学以及下游细胞因子分泌，因此在自身免疫疾病干预上具备相当潜力。但它长期被视为难以用小分子药物直接作用的靶点，核心原因是缺乏经典的小分子结合口袋：抑制剂找不到可以嵌入并结合的位置，传统小分子路径几乎无从下手。

分子胶降解剂提供了另一条路径，不再依赖直接或间接阻断蛋白功能，而是把目标蛋白引入降解通路加以清除。此次提名的实质，是把这一类新模态放到 VAV1 这一传统意义上的难成药靶点上，并让化合物走到候选药物这一步。

产能数字：自 2021 年以来第 35 个 PCC，2026 年前 10 个月第 11 个

ISM9546 是英矽智能自 2021 年以来的第 35 个 PCC，也是 2026 年前 10 个月里的第 11 个 PCC，创下公司年度管线产出效率的新纪录。

对一家把生成式人工智能（artificial intelligence，AI）作为研发引擎的公司来说，这组数字的意义在于可复制性。PCC 提名是新药项目由早期发现转入系统性开发的分界线：此后化合物要按规范推进药学研究、非临床安全性评价和工艺开发，投入强度与评价口径都与此前不同。能否稳定批量地产生 PCC，比单个分子是否亮眼更能说明平台的实际产能。

同时也应看到口径差异。PCC 数量衡量的是上游发现阶段的产出，与临床阶段成果或上市批准之间不存在直接换算关系。就 ISM9546 而言，目前公开的全部结果都停留在临床前阶段。

分子怎么来的：Chemistry42 整合 40 多个生成模型，多轮设计—合成—测试—分析迭代

设计与优化工作由公司自有的 Chemistry42 生成式化学平台完成。该平台整合了 40 多个生成模型和多个预测模块，构成覆盖分子生成、性质预测与多参数优化的端到端设计流程。

研究团队的路径是：先基于靶点—配体复合物结构及其关键相互作用模式，依据配体结构与结合口袋关键残基定义药效团（pharmacophore），再用 Chemistry42 把设计收敛到从头片段生长（de novo fragment growing）。在强化与蛋白关键相互作用的同时，平台还要兼顾活性提升与中枢暴露降低两个方向，属于典型的多目标优化问题。

为什么强调外周限制性

按公司表述，外周限制性设计的意图是把药物作用范围限制在外周、通过极低的脑暴露来降低中枢神经系统（central nervous system，CNS）相关风险。支撑这一判断的实验证据有两类：体外 MDCKII-MDR1 实验与体内组织分布研究，两者均显示 ISM9546 的脑暴露较低。

公告还提到，该候选分子表现出均衡的消除半衰期（half-life），既能维持外周靶点的持续作用，又能在发生急性感染时让适应性免疫应答较快恢复。

经多轮设计—合成—测试—分析（design–make–test–analyze，DMTA）迭代之后，ISM9546 最终被确立为 PCC 化合物。

临床前数据：亚纳摩尔级降解活性、病理评分改善约 60%、14 天毒理耐受良好

细胞与动物模型结果

在多种基于细胞的实验中，ISM9546 表现出亚纳摩尔级（sub-nanomolar）的 VAV1 降解活性。

在急性结肠炎动物模型中，给药开始后数天内即观察到疾病活动指数（Disease Activity Index，DAI）显著下降，并且这一效果持续整个研究期。与参照的 VAV1 降解剂相比，ISM9546 的疾病控制更优，累计 DAI 评分显著更低。

组织病理学分析显示，炎症细胞浸润与肠组织损伤明显减少，病理评分改善约 60%。口服给药还在多个炎症性肠病动物模型中显示出稳定一致的疗效。

安全性与药代特征

大鼠与非人灵长类动物开展的 14 天毒理研究表明，ISM9546 耐受性良好、安全窗较宽；蛋白组学分析显示其降解图谱干净，未观察到脱靶蛋白耗竭。公告将这些结果与低脑暴露数据并列，作为整体安全性与药代动力学特征的支撑。

数据的性质

需要强调的是，上述内容均为公司公告自述的临床前结果，未经同行评议发表，不能解读为临床疗效证据。

冷静观察：动物模型的 60% 与人体验证之间还隔着整条临床链路

先把口径说清楚：病理评分改善约 60%，这一数字来自动物模型的组织病理学分析，而非人体试验。从小鼠或非人灵长类动物的疾病活动指数下降，到炎症性肠病与类风湿关节炎患者身上可测量的临床获益，中间还隔着首次人体给药、剂量探索、安全性验证与有效性确证等环节，是一条完整的临床链路。与参照降解剂的对比，也只能说明相对优势存在于同一实验体系内。

从靶点层面看，VAV1 长期没有可用口袋，分子胶降解剂把它从难以干预变成了可以干预，这一步的平台价值值得记录；但它当前能够提供的证据等级，仍属于药物发现阶段的候选分子证据，尚不涉及疗效验证。

从产业层面看，另一组数字或许更值得跟踪：35 个与 11 个。生成式 AI 制药能否站得住，最终取决于这种 PCC 产出速度能否持续转化为临床阶段与注册阶段的成果，而检验它所需要的时间尺度，远长于一次提名公告。

原文链接：Insilico Medicine 官网新闻稿

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