信息速览
TCGA-LUAD 是 TCGA 计划里的肺腺癌项目。GDC 项目页给出的口径是 585 例初治原发肿瘤、三万六千余份文件、合计约 350 TB，覆盖全外显子、全基因组、转录组、miRNA、甲基化、拷贝数、蛋白与病理切片八条测量线。它不是为了收集尽可能多的肺癌图像而建，而是为了把一批手术标本测到分子层面的极限。
对肺癌研究而言，它的分量在于驱动基因与组学层被放在同一批患者身上：EGFR、KRAS、BRAF 的点突变在 MAF 里，ALK、ROS1、RET 的融合在 RNA 派生结果里，吸烟暴露在独立的暴露表里，生存结局在随访表里，四者可以用一串 barcode 拼起来。代价是每一层的覆盖例数不同，最厚的一层接近全员，最薄的一层只有几百例中的一小部分。
下面按「它解决什么麻烦、里面有什么、怎么取、边界在哪」展开，规模、结构与边界三类数字以 GDC 官方页面与 2014 年 Nature 主论文为准。一屏速览见下表。
| 维度 | 内容 |
|---|---|
| 全称 | The Cancer Genome Atlas Lung Adenocarcinoma |
| 项目编号 | TCGA-LUAD（GDC project_id） |
| 发起机构 | 美国国家癌症研究所（NCI）与国家人类基因组研究所（NHGRI） |
| 疾病类型 | 肺腺癌（lung adenocarcinoma），属非小细胞肺癌的一个亚型 |
| 病例规模 | 585 例，全部有原发肿瘤样本（GDC 项目页，2026-10 查询） |
| 文件规模 | 36,740 份，合计约 350 TB；开放层 14,053 份、656 GB |
| 数据类别 | 10 类：简单核苷酸变异、测序读段、生物样本、临床、拷贝数、转录组、甲基化、蛋白组、体细胞结构变异、结构变异 |
| 实验策略 | 10 种：WXS、WGS、RNA-seq、miRNA-seq、甲基化阵列、SNP 阵列、RPPA、ATAC-seq、诊断切片、组织切片 |
| 数据类型 | 25 种（含 MAF、基因级拷贝数、融合、beta 值、蛋白丰度等） |
| 分析流程 | 35 条（MuTect2、MuSE、VarScan2、Pindel、STAR、Arriba、ASCAT2/3、SeSAMe 等） |
| 组织来源 | 34 个组织来源站点（TSS），以北美机构为主 |
| 病理切片 | 诊断切片 478 例、组织切片 514 例，共 1,608 份图像文件 |
| 影像 | 无。不含 CT、PET 或任何 DICOM |
| 暴露与随访 | 吸烟状态八类枚举、包年数；生命状态、随访天数、死亡天数 |
| 主键 | 患者 barcode（TCGA-XX-XXXX），全部文件共用 |
| 访问层级 | 开放层免注册；受控层经 dbGaP phs000178 |
| 主论文 | Nature 511:543–550（2014），230 例发现集 |
§1 它要解决的具体麻烦
1.1 一句话结论：它解决的是「驱动基因与组学层能否落在同一批人身上」的问题
单做突变的人不缺数据。COSMIC 收了几十万例的变异位点，MSK-IMPACT 与 AACR GENIE 提供了带临床注释的靶向测序结果，规模都比这里大一个量级。单做表达的人也不缺，GEO 上肺腺癌的芯片与测序队列数以百计。真正稀缺的是同一批患者的突变、拷贝数、甲基化、mRNA、miRNA、蛋白与病理形态被同时测过，且随访跟到死亡或末次接触。
TCGA-LUAD 就是为这件事建的。它的设计取向决定了强项与短板：分子层厚，图像层几乎没有；每层的测量维度多，每层的样本量不齐；标识体系严谨，采集协议与平台代际松散。
把这句话展开，可以拆成三个可操作的判断。第一，如果你要问「EGFR 突变型与野生型的转录组差异在哪」，它是最省事的一站，标签现成、亚型现成、蛋白层也现成。第二，如果你要问「这个模型在真实肺癌 CT 上泛化如何」，它不是考场，一份影像都没有。第三，如果你要问「哪个组学层对预后贡献大」，它提供了可行的多组学消融场地，代价是必须处理各层缺失与平台批次。
| 你想问的问题 | 需要什么 | 够不够 |
|---|---|---|
| 驱动基因与表达谱的关系 | 同源突变与 RNA-seq | 够，样本量在 TCGA 内属上游 |
| 分子亚型能否复现 | 论文口径的表达矩阵与聚类标签 | 够，但须用论文队列而非全量 |
| 影像组学模型的外部验证 | 同源或异源的肺部 CT | 不够，无影像 |
| 治疗反应预测 | 结构化疗效评价 | 不够，只有治疗记录，无反应判定 |
| 鳞癌与腺癌的分子对比 | 两个项目的同管线数据 | 够，须并 LUSC，且不能合并成一个队列 |
1.2 三条常见的错误期待
第一条，把它当成「肺癌的 TCGA 全量」。TCGA 的肺癌是两个项目：LUAD 与 LUSC，各自独立立项、独立编号、独立发表。把它们加起来才是肺癌的大致全貌，单看 LUAD 得到的是腺癌的结论，不能外推到鳞癌，也不能外推到全部非小细胞肺癌。
第二条，把它当成「带 CT 的多模态集」。这个期待来自对 TCGA 影像计划的过度概括：TCGA 确实有若干个癌种进了 TCIA，但肺腺癌不在其中。项目页的十个数据类别里没有影像，唯一的图像是扫描后的病理切片。
第三条，把它当成「拿来即训的干净表格」。GDC 的临床字段是按 case 聚合的长表，同一字段在不同版本里空值写法不一；突变由四个调用器分别给出再合并，直接用单一 MAF 会漏掉一部分事件；甲基化跨越 27K 与 450K 两代平台，探针集合不同。任何跳过口径核对直接读表的流程，都会在某一环被打断。
| 常见期待 | 实际情况 | 后果 |
|---|---|---|
| 「肺癌的 TCGA 都在这里」 | 只有腺癌，鳞癌是另一个项目 | 结论外推到鳞癌会错 |
| 「有 CT 可以配影像组学」 | 零份 DICOM | 影像相关设计无法落地 |
| 「585 例都有全套组学」 | 各层覆盖从数百例到数十例不等 | 多组学交集远小于 585 |
| 「MAF 是唯一权威变异表」 | 四路调用器加 Ensemble 合并，另有 GATK4 版本 | 选错文件会漏事件或重复计数 |
| 「ALK 阳性有标签列」 | 无专用字段，只有融合派生结果 | 需要自行设阈值判定 |
| 「随访能支持无病生存」 | 以生命状态与天数为主 | 复发终点覆盖不全 |
1.3 它能给到的与给不到的
| 你的需求 | 它给的 | 够不够 |
|---|---|---|
| 驱动基因分层 | EGFR、KRAS、BRAF 等点突变，MET 扩增，ALK/ROS1/RET 融合的派生证据 | 够做分层，融合需自判 |
| 分子亚型标签 | 论文提出的 TRU、PI、PP 三类 mRNA 亚型与 CIMP 分组 | 够复现，标签只覆盖论文队列 |
| 多组学整合 | 突变、拷贝数、甲基化、mRNA、miRNA、蛋白六层同源 | 够做整合聚类与消融 |
| 病理形态与分子的关联 | 近千份诊断与组织切片配分子数据 | 够做弱监督与多实例学习 |
| 生存分析 | 生命状态、随访天数、死亡天数、TCGA-CDR 四终点 | 够做单因素与多因素 |
| 治疗反应 | 有治疗类型、药物名、起止天数 | 不够，无反应评定 |
| 影像特征 | 无 | 不够，须换数据集 |
| 前瞻性干预结论 | 回顾性手术队列 | 不够，无随机化 |
1.4 你的处境与它能帮到的事
| 你的处境 | 它能帮你什么 | 下一步该做什么 |
|---|---|---|
| 手上有一批肺癌靶向测序，缺表达与蛋白做机制解释 | 提供同源 RNA-seq、miRNA 与 RPPA | 按驱动基因分组，再对齐表达矩阵 |
| 想验证一个肺腺癌预后模型，缺独立队列 | 585 例带随访，可做外部验证的一部分 | 先确认终点定义与论文口径一致 |
| 做病理基础模型，需要带分子标签的切片 | 近千份切片配突变与表达 | 走 GDC 切片下载，注意体积与倍率 |
| 写综述，需要肺腺癌分子分型的标准参照 | 2014 年主论文与泛癌图谱是通用引用 | 同时给项目页与论文 DOI |
| 教学，需要一个贯穿的病例 | 一位患者可串起突变、表达、切片、吸烟史与随访 | 用同一 barcode 逐层展开 |
| 想做影像组学 | 无影像 | 改用 NSCLC-Radiomics 或 ACRIN 6668 |
1.5 一句话判断
它把「驱动基因、组学层与生存」压在了一批手术标本上，但把「图像与疗效」整块留空；正确的用法是拿它做分子分层的锚点，而不是拿它做多模态的入口。
1.6 不适合谁：四条边界
| 边界 | 具体表现 | 更适合的替代 |
|---|---|---|
| 需要影像 | 项目内零份 DICOM | NSCLC-Radiomics、ACRIN 6668、LIDC-IDRI |
| 需要鳞癌 | 只有腺癌，鳞癌另立项目 | TCGA-LUSC |
| 需要治疗反应标签 | 有治疗记录，无 RECIST 类判定 | 临床试验队列、I-SPY 类设计 |
| 需要前瞻与干预 | 回顾性手术标本 | CPTAC 肺腺癌前瞻队列、临床试验配套组学 |
§2 数据构成与规格
2.1 四层结构：患者、样本、等分样、文件
GDC 的组织方式是一棵树。最上层是 case，即一位患者，标识为十二位 barcode。第二层是 sample，对应手术取下的一块组织，标识里带样本类型码。第三层是 portion 与 analyte，描述这块组织被切成几份、提取的是 DNA 还是 RNA。第四层是 aliquot 与分析文件，一份文件对应一次测量。
这棵树在 LUAD 上的实际形状可以直接数出来：585 份原发肿瘤样本、274 份癌旁实体组织样本、424 份血液来源正常样本，另有 2 份复发肿瘤与 2 份 FFPE 卷片。样本类型码决定了下游能不能做肿瘤与正常的配对比较，所有体细胞变异调用都依赖这一位字符。
| 层级 | 内容 | 标识 | 规模 |
|---|---|---|---|
| 患者 | case | TCGA-XX-XXXX（十二位） | 585 |
| 样本 | sample | 十六位，含样本类型码 | 原发肿瘤 585、癌旁 274、血液 424 |
| 等分样 | portion / analyte | 再加两位 | 按样本拆分 |
| 文件 | 分析文件 | UUID | 36,740 份 |
这个结构带来一个实用推论：任何跨层分析的第一步都不是读文件，而是确定粒度。突变与表达在样本级可对齐，切片在样本级可对齐，临床与暴露在患者级对齐。把样本级标识直接并到患者级表上，会在多发样本的病例上产生笛卡尔积。
2.2 字段与记录的字典
临床侧的核心字段可分六组：身份、诊断、分期、暴露、治疗、结局。把一例患者的临床记录在 GDC 接口上完整展开，扁平字段共 203 个，其中诊断与治疗占 163 个，人口学 15 个，暴露 13 个。这个数量解释了为什么现成的临床 TSV 宽得难以直接建模：它把治疗的长表压进了同一行。
| 字段组 | 代表字段 | 类型 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 身份 | case_submitter_id | 字符串 | 十二位患者 barcode，主键 |
| 身份 | gender、race、ethnicity | 枚举 | 自报信息，缺失较多 |
| 诊断 | primary_diagnosis | 字符串 | 腺癌各亚型，也含少量他类诊断 |
| 诊断 | morphology、tissue_or_organ_of_origin | 编码 | ICD-O-3 形态学编码 |
| 分期 | ajcc_pathologic_stage | 枚举 | 从 IA 到 IV，另有缺失 |
| 分期 | ajcc_pathologic_t、n、m | 枚举 | 分项分期 |
| 暴露 | tobacco_smoking_status | 枚举 | 八类，含终生不吸烟 |
| 暴露 | pack_years_smoked | 数值 | 包年数，部分为空 |
| 暴露 | cigarettes_per_day、onset_year、quit_year | 数值 | 每日支数与起止年份 |
| 治疗 | treatment_type、therapeutic_agents | 长表 | 化疗、放疗、靶向等 |
| 结局 | vital_status | 枚举 | Alive / Dead |
| 结局 | days_to_death、days_to_last_follow_up | 整数 | 二选一有值 |
| 字段 | 空值形态 | 处理建议 |
|---|---|---|
| race、ethnicity | 写 not reported、写 unknown、整列缺失 | 不作主特征 |
| days_to_death | 存活者为空 | 与生命状态联合判断 |
| days_to_last_follow_up | 死亡者可能为空 | 用死亡天数替代 |
| pack_years_smoked | 部分吸烟者为空 | 与状态字段交叉核对 |
| 治疗字段 | 部分病例整段未采集 | 不进入主模型 |
| 分期 | 存在缺失桶 | 缺失单独成组，不插补 |
样本侧字段少但更易错，其中 preservation_method 影响核酸质量，days_to_collection 决定与诊断日的时间关系。
| 字段 | 取值示例 | 用途 |
|---|---|---|
| sample_submitter_id | TCGA-44-3918-01A | 样本级标识 |
| sample_type | Primary Tumor | 区分肿瘤与癌旁 |
| tissue_type | Tumor / Normal | 组织来源 |
| preservation_method | FFPE / Snap Frozen | 影响测序质量 |
| days_to_collection | 整数 | 相对诊断日天数 |
文件侧字段决定能否批量取数。每条文件记录都带 data_category、data_type、experimental_strategy、access 四个属性，其中 access 直接决定这份文件在开放层还是受控层。
| 字段 | 取值示例 | 用途 |
|---|---|---|
| file_id | UUID | 下载与去重主键 |
| file_name | 形如 uuid.maf.gz | 判断内容与格式 |
| data_category | Simple Nucleotide Variation | 粗分类 |
| data_type | Masked Somatic Mutation | 细分类 |
| experimental_strategy | WXS | 实验方法 |
| access | open / controlled | 决定是否需申请 |
| file_size | 字节数 | 规划存储 |
| md5sum | 三十二位十六进制 | 校验完整性 |
2.3 一条记录的解剖
把一位患者摊开，可以看到标识如何逐级收窄。患者级十二位，样本级十六位，等分样再加两位，任何一段都有含义。
TCGA-44-3918-01A-01R-1305-07
│ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ └─ 中心代码
│ │ │ │ │ │ └────── 板号
│ │ │ │ │ └──────── 分析物类型（R = RNA）
│ │ │ │ └────────── 份数/孔位
│ │ │ └──────────── 样本类型（01A = 原发肿瘤）
│ │ └───────────────── 患者序号
│ └──────────────────── 组织来源站点
└───────────────────────── 项目前缀
以 TCGA-44-3918 为例，这棵树在数据里的形状是：一位 IA 期、左肺、吸烟二十包年且已戒烟超过十五年的患者，原发肿瘤样本下挂 WES、RNA-seq 与甲基化三套文件，诊断记录里有化疗与姑息放疗各一段，随访给到生命状态与天数。同一个 barcode 在突变表、表达矩阵、切片清单里反复出现，这是全部对齐工作的基础。
| 标识段 | 位数 | 含义 | 是否跨层通用 |
|---|---|---|---|
| TCGA | 4 | 项目前缀 | 是 |
| TSS | 2 | 组织来源站点 | 是 |
| Participant | 4 | 患者序号 | 是 |
| Sample | 3 | 样本类型与顺序 | 仅组学与切片 |
| Vial/Portion | 2 | 份数与孔位 | 否 |
| Analyte | 2 | 分析物类型 | 否 |
| Plate | 4 | 板号 | 否 |
| Center | 2 | 分析中心 | 否 |
| 对齐目标 | 应使用的粒度 | 不能做的事 |
|---|---|---|
| 突变与表达 | 样本级，取原发肿瘤 | 把癌旁样本混进来 |
| 表达与甲基化 | 样本级 | 跨样本类型合并 |
| 切片与分子 | 样本级，先按患者收敛 | 假设切片对应某个等分样 |
| 临床与全部 | 患者级 | 把长表直接并进主表 |
2.4 十个数据类别与十种实验策略
GDC 项目页把文件分成十个数据类别，这是理解「哪一层最厚」的最快方式。简单核苷酸变异的文件数最多，拷贝数其次，转录组与甲基化的文件数中等但单文件信息密度高，蛋白组只有三百多例，是最薄的一层。
| 数据类别 | 文件数 | 覆盖病例 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 简单核苷酸变异 | 12,207 | 573 | MAF 与原始调用，四路合并 |
| 测序读段 | 5,053 | 584 | 比对后的 BAM，受控层为主 |
| 生物样本 | 2,731 | 585 | 样本与等分样清单 |
| 临床 | 1,146 | 585 | 病例表、随访表、治疗表 |
| 拷贝数变异 | 6,926 | 519 | 分段、基因级拷贝数 |
| 转录组 | 2,336 | 520 | 表达定量、剪接、融合 |
| DNA 甲基化 | 2,130 | 579 | beta 值、原始与掩蔽强度 |
| 蛋白组 | 365 | 365 | RPPA 丰度 |
| 体细胞结构变异 | 1,150 | 243 | 重排调用 |
| 结构变异 | 2,696 | 518 | 含胚系结构变异 |
实验策略的分布讲的是另一件事：谁被什么方法测过。WXS 接近全员，WGS 覆盖近八成，RNA-seq 与 miRNA-seq 在五百例上下，甲基化接近全员，RPPA 只有一半多一点，ATAC-seq 是一个二十余例的小批次。
| 实验策略 | 文件数 | 覆盖病例 | 备注 |
|---|---|---|---|
| WXS | 10,096 | 582 | 突变与拷贝数的主来源 |
| WGS | 5,903 | 471 | 含低深度与高深度两类 |
| SNP 阵列 | 7,237 | 518 | 拷贝数与杂合性缺失 |
| RNA-seq | 5,409 | 518 | 表达、剪接、融合三用 |
| miRNA-seq | 1,701 | 513 | 小 RNA 定量 |
| 甲基化阵列 | 2,130 | 579 | 27K 与 450K 两代并存 |
| RPPA | 365 | 365 | 蛋白与磷蛋白 |
| ATAC-seq | 22 | 22 | 小批次染色质可及性 |
| 组织切片 | 见 §4.7 | 514 | 冷冻切片扫描 |
| 诊断切片 | 541 | 478 | H&E 诊断切片扫描 |
2.5 二十五种数据类型与三十五条流程
文件层面的粒度比类别细得多。GDC 在 LUAD 上给出 25 种 data_type，其中与建模直接相关的有：Masked Somatic Mutation（合并后的 MAF）、Annotated Somatic Mutation（带注释的逐调用器结果）、Gene Level Copy Number、Copy Number Segment、Transcript Fusion、Gene Expression Quantification、Isoform Expression Quantification、miRNA Expression Quantification、Methylation Beta Value、Protein Expression Quantification、Slide Image。
流程层面有 35 种 analysis.workflow_type，读这份清单能看出数据是怎么被加工的：BWA 比对与标记重复、STAR 两遍比对、STAR counts、Arriba 与 STAR-Fusion 两条融合路线、MuTect2 与 MuSE、VarScan2、Pindel 四路调用加 Ensemble 合并、ASCAT2 与 ASCAT3 两代拷贝数分段、SeSAMe 甲基化 beta 估计、DNAcopy 分段。同一批样本在同一层上可能有两条以上流程的结果并存，这是版本混乱的主要来源，也是可复现性问题的根。
| 你看到的文件名 | 它是什么 | 常见误用 |
|---|---|---|
| masked 结尾的 MAF | 四路合并并过滤后的体细胞变异 | 与单调用器结果混用 |
| annotated 结尾的 MAF | 单一调用器带功能注释 | 当作全集统计 |
| gene level copy number | 按基因汇总的拷贝数 | 当作分段原始值 |
| transcript fusion | 融合候选，未判定致病性 | 直接当 ALK 阳性标签 |
| methylation beta | 归一后的甲基化比例 | 混用 27K 与 450K 探针 |
2.6 与同类资源的字段差异
同样是肺腺癌，三份资源的字段取向不同。GDC 以患者为中心，一切挂在 case 上，临床字段多而糙；cBioPortal 以样本为中心，把突变、拷贝数、表达压成矩阵，便于快速做 oncoprint，但丢掉了文件级溯源；AACR GENIE 以变异为中心，只收靶向panel 覆盖的位点，临床注释来自真实世界病历，没有表达与甲基化。
| 维度 | TCGA-LUAD（GDC） | cBioPortal 派生版 | AACR GENIE |
|---|---|---|---|
| 顶层单位 | 患者 | 样本 | 变异记录 |
| 组学层 | 八层 | 突变、拷贝数、表达为主 | 仅靶向测序 |
| 临床字段 | 两百余个，含治疗长表 | 精简 | 真实世界，含疗效 |
| 溯源 | 文件级 UUID 与流程 | 弱 | 弱 |
| 适合 | 原始分析与复现 | 快速探索与作图 | 真实世界外部验证 |
§3 核心层 A：项目身份与边界
3.1 它在 TCGA 里的坐标
TCGA 用两个字母的疾病缩写给项目编号，肺腺癌是 LUAD，肺鳞癌是 LUSC，两者与乳腺癌 BRCA、胶质母细胞瘤 GBM 一样，都是以单一组织学类型立项、单独发表主论文、单独在门户上挂一个项目页。肺腺癌属于 TCGA 第二阶段的扩展癌种，采样时间晚于最初的四个试点癌种，也因此赶上了甲基化 450K 阵列与较新版本的测序试剂。
这个坐标有两个实际含义。其一，它的组学层配置比试点癌种更齐：WGS 覆盖近八成，甲基化与拷贝数接近全员，另有少量 ATAC-seq。其二，它的病例来自回顾性手术队列，纳入条件是「有足够的冷冻组织做分子分析」，而不是「有完整的影像与疗效记录」，这决定了后面所有的边界。
| 维度 | TCGA-LUAD | TCGA-LUSC |
|---|---|---|
| 疾病 | 肺腺癌 | 肺鳞癌 |
| 病例数 | 585 | 504 |
| 文件数 | 约 3.67 万 | 32,404 |
| 组织学 | 腺泡、贴壁、乳头状、微乳头、实体 | 角化、非角化、基底样 |
| 病因关联 | 吸烟为重要因素，但不吸烟者占比不低 | 与吸烟强相关 |
| 驱动基因 | EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET | EGFR 罕见，PIK3CA、CDKN2A、SOX2 更常见 |
| 治疗取向 | 靶向治疗适用面广 | 免疫与化疗为主 |
| 主论文 | Nature 2014 | Nature 2012 |
3.2 与泛癌总库的明确分工
泛癌总库把三十余个癌种放在一个入口下，回答的是跨癌种的共性与差异，例如哪些通路在多个癌种里反复改变、哪些分子分型跨组织学成立。它把每个癌种压成一张统一的表格，代价是丢掉癌种特有的字段，肺腺癌的吸烟暴露史、组织学亚型、治疗长表在泛癌表里都被简化。
分工可以这样理解：要做「肺腺癌内部的分层」，用这里的原始项目；要做「肺腺癌与另外二十个癌种的对比」，用泛癌总库；两者不冲突，但同一结论要标明用的是哪一层口径，因为泛癌版的样本经过了重新筛选与统一处理。
| 你的问题 | 该用哪一层 | 原因 |
|---|---|---|
| 腺癌内部的分子亚型 | 本项目 | 保留吸烟史与组织学亚型 |
| 跨癌种的通路共性 | 泛癌总库 | 已统一注释与筛选 |
| 与鳞癌对比 | 两个项目分别取 | 泛癌层已合并，粒度不够 |
| 单一患者的完整档案 | 本项目 | 泛癌层不含治疗长表 |
3.3 病例构成与纳入边界
585 例的结构可以按四条线看：样本类型、组织学诊断、分期、组织来源站点。样本类型最干净：全员有原发肿瘤，四分之三有癌旁实体组织，七成有血液正常样本。组织学诊断最杂：primary_diagnosis 共 36 个取值，除腺癌各亚型外，还混有鳞状细胞癌、基底细胞癌、类癌等他类诊断，这是按 ICD-O-3 编码归档的历史遗留，做腺癌专属分析时必须先按形态学码过滤。
分期字段覆盖 IA 到 IV，另有 71 例缺失。缺失不随机，多集中在早期项目批次与信息不全的病例，直接删除会改变分期结构。
| 构成线索 | 规模 | 边界含义 |
|---|---|---|
| 原发肿瘤样本 | 585 | 全部病例都有 |
| 癌旁实体组织 | 274 | 可做配对表达与甲基化 |
| 血液正常样本 | 424 | 可做胚系对照，多在受控层 |
| 复发肿瘤样本 | 2 | 不足以做配对复发分析 |
| 组织来源站点 | 34 | 站点效应必须纳入模型 |
| 组织学取值 | 36 | 含少量非腺癌诊断 |
3.4 与 LUSC 的边界：这是最容易混淆的一处
肺腺癌与肺鳞癌在临床上都归入非小细胞肺癌，影像上都表现为肺部占位，治疗方案在晚期才分岔，因此常被当成同一件事。但在分子层面，两者几乎是两个疾病。
腺癌起源于肺泡上皮与细支气管上皮，常见腺泡、贴壁、乳头状生长，驱动事件集中在受体酪氨酸激酶通路：EGFR 敏感突变、KRAS 突变、ALK 与 ROS1 融合、BRAF 突变，对应的靶向药物已经进入一线。鳞癌起源于支气管上皮，与吸烟的剂量关系更强，EGFR 突变与 ALK 融合都罕见，反复改变的是 PI3K 通路、CDKN2A 缺失、SOX2 与 TP63 扩增，治疗以化疗联合免疫为主。
这个差异决定了三件不能做的事。第一，不能把两个项目简单相加当成「非小细胞肺癌队列」，样本量变大但分层变量被抹平，得到的生存模型会在两个方向上都不准。第二，不能用 LUAD 上训练的表达亚型分类器去标注 LUSC，TRU、PI、PP 三类是腺癌的转录组结构，鳞癌没有对应物。第三，不能把 EGFR 靶向的结论外推到鳞癌，也不能把鳞癌的免疫微环境结论外推到腺癌。
| 对比项 | LUAD | LUSC |
|---|---|---|
| 解剖起源 | 肺泡与细支气管上皮 | 支气管上皮 |
| 吸烟归因 | 部分病例与吸烟无关 | 绝大多数与吸烟相关 |
| 核心驱动 | EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF | PIK3CA、CDKN2A、SOX2、TP63 |
| 靶向适用 | 面广 | 面窄 |
| 转录组亚型 | TRU、PI、PP | 经典、基底、分泌、原始四类 |
| 项目编号 | TCGA-LUAD | TCGA-LUSC |
3.5 论文口径与门户口径的差
2014 年 Nature 主论文写的发现集是 230 例初治肺腺癌，部分分析并入另外 182 例已发表样本，合计 412 例。门户上的项目是 585 例。两个数字都对，但回答的是不同问题。
论文的 230 例是「同时具备足够多组学层、能进入整合聚类」的子集，它的亚型标签、CIMP 分组、iCluster 划分都只对这 230 例成立。门户的 585 例是「有原发肿瘤样本并已入库」的全集，其中一部分只有临床与切片，一部分只有 WXS。做亚型复现必须回到论文队列；做规模统计、做外部验证、做切片与分子的配对，可以用全量，但要先按层做交集。
| 口径 | 数量 | 能回答什么 | 不能回答什么 |
|---|---|---|---|
| 论文发现集 | 230 | 亚型、通路、整合聚类 | 全量代表性 |
| 论文合并集 | 412 | 扩充后的突变谱 | 与门户样本一一对应 |
| 门户全集 | 585 | 规模、覆盖率、切片配对 | 论文亚型标签 |
3.6 时间线与版本
项目的数据不是一次冻结的。2014 年论文发表时用的是当时的参考基因组与调用流程；此后 GDC 把全部文件重新比对到 GRCh38，重跑了变异调用与表达定量，形成所谓 harmonized 版本；再往后，泛癌分析又给出了一套统一处理的矩阵。同一份样本因此可能有三套数值：论文版、GDC 统一版、泛癌版。
| 阶段 | 发生了什么 | 对使用者的影响 |
|---|---|---|
| 2014 | 主论文发表，参考基因组为 GRCh37 | 论文图表对应旧坐标 |
| 2016 前后 | GDC 接管数据，开始统一重跑 | 文件 UUID 全部更换 |
| 2018 | 泛癌图谱发表，统一处理 | 出现第三套矩阵 |
| 2021 之后 | 流程小版本迭代 | 同层可能并存两条流程结果 |
3.7 许可与使用边界
开放层免注册下载，包含 MAF、基因级拷贝数、表达定量、甲基化 beta、RPPA、临床表与病理切片。受控层需经 dbGaP 的 phs000178 申请，包含原始读段、胚系变异、部分原始强度文件。开放层与受控层的分界不看数据类型而看是否可能暴露胚系信息，这是判断一份文件要不要申请的唯一可靠标准。
使用时有两项义务：一是按 TCGA 数据使用协议致谢 NCI 与 NHGRI，二是不尝试重新识别个体。后者在肺腺癌上尤其要注意，因为吸烟史、组织学亚型、分期与站点四者组合后，个别病例的组合非常独特。
3.8 标识体系与命名习惯
LUAD 的 barcode 与 TCGA 其他项目完全同构，前十二位跨层通用。文件命名遵循「UUID + 数据类型后缀」的习惯，从后缀能大致判断内容：maf 结尾是变异，htseq 或 star counts 结尾是表达，beta 结尾是甲基化，svs 结尾是切片。习惯上把项目级的十二位称为 patient barcode，把十六位称为 sample barcode，把更长的称为 aliquot barcode。
3.9 明确不包含什么
这一节是整篇里最该先读的部分。把「不包含」写清楚，比把「包含」写全更有用。
| 不包含 | 具体表现 | 替代方案 |
|---|---|---|
| 放射影像 | 无 DICOM，无 CT、PET、MRI | NSCLC-Radiomics、ACRIN 6668、LIDC-IDRI |
| 结构化疗效评价 | 有治疗记录，无 RECIST 判定 | 临床试验队列 |
| 分期版本号 | 只有分期字符串 | 按论文年份推断所用版本 |
| 复发与转移的影像确认 | 只有部分复发标记 | 需外部随访数据 |
| 癌前病变与正常肺组织 | 只有癌旁实体组织 | 专项队列 |
| 免疫治疗与靶向治疗结局 | 采样年代早于多数新药 | 真实世界数据库、GENIE |
| 完整家系与胚系致病位点 | 受控层有胚系调用，未做临床解读 | 遗传性肺癌专项队列 |
| 影像组学特征 | 无影像，自然无特征 | 自行从影像集合提取 |
§4 核心层 B：分子层与病理切片
4.1 突变层：四路调用与合并口径
突变是这个项目最厚的一层，WXS 覆盖 582 例。GDC 的做法是用四个调用器分别跑：MuTect2、MuSE、VarScan2、Pindel，各自产出带注释的 MAF，再由 Ensemble 流程合并、过滤、掩蔽，得到最终的 masked MAF。此外还有一条 GATK4 MuTect2 的新流程结果，覆盖略少。
这个设计带来两个后果。好的一面是召回率高， indel 由 Pindel 补，低丰度由 MuSE 补，合并后的事件集合比单一调用器完整。麻烦的一面是文件冗余：同一样本在 simple nucleotide variation 类别下有多个 MAF，文件名相近，选错会把同一事件数两遍，或者把未过滤的原始调用当成最终结果。
| 文件类型 | 来源 | 用途 |
|---|---|---|
| Masked Somatic Mutation | Ensemble 合并后 | 主分析用这一份 |
| Annotated Somatic Mutation | 单一调用器 | 敏感性分析、方法对比 |
| Raw Simple Somatic Mutation | 未过滤 | 一般不用 |
| Aggregated Somatic Mutation | 按样本聚合 | 快速取用，需核对版本 |
4.2 拷贝数与结构变异
拷贝数有两条来源：SNP 阵列与 WGS。阵列侧覆盖 518 例，产出分段文件与基因级拷贝数；WGS 侧覆盖 471 例，用 ASCAT2 与 ASCAT3 两代流程分别处理，另有 GATK4 CNV 的结果。结构变异层覆盖 518 例，含重排与融合的底层调用；体细胞结构变异覆盖 243 例，是更严格的子集。
使用时要注意单位：分段文件给的是染色体区间的拷贝数与次要等位基因拷贝数，基因级文件给的是按基因汇总的值，两者不能互换。做 GISTIC 类分析要用分段文件，做基因级筛选要用基因级文件。
4.3 表达层：三个用途，两套数值
RNA-seq 覆盖 518 例，同一批读段被用于三件事：基因表达定量、可变剪接、融合检测。表达量同时提供 STAR counts 与 FPKM/FPKM-UQ，前者适合差异分析，后者适合跨样本比较但不适合计数模型。isoform 层另有 567 份文件，给的是转录本水平的定量。
融合是这个项目最容易被误解的一层。Arriba 与 STAR-Fusion 各出一套候选，合计两千余份文件，但「候选」不等于「阳性」：工具只给支持读段数与断点，判定 ALK、ROS1、RET 是否融合需要自行设阈值并结合已知断点。论文里报出的融合例数是人工核对后的结果，直接数文件会把候选当阳性。
miRNA-seq 覆盖 513 例，产出成熟 miRNA 的定量，用于 miRNA 层面的聚类与调控分析。这一层与 mRNA 层同源，可以配对使用，但要注意部分样本只有其中之一。
4.4 甲基化层：两代平台混装
甲基化覆盖 579 例，是覆盖率最高的分子层之一。麻烦在于平台不统一：一部分样本跑的是 27K 阵列，一部分跑的是 450K 阵列，探针集合差异很大，交叉的探针只占一小部分。GDC 用 SeSAMe 统一估计 beta 值，但平台差异不能靠归一化消除。
| 层面 | 覆盖 | 平台与流程 | 使用注意 |
|---|---|---|---|
| beta 值矩阵 | 579 例 | SeSAMe 估计 | 先按平台分层 |
| 原始强度 | 受控层 | IDAT | 需申请 |
| 掩蔽强度 | 开放层 | 探针级 | 可重算 beta |
做 CIMP 类分析时，论文用的是启动子与 CpG 岛探针的聚类，只有在 450K 子集上才能完整复现；在混合平台上直接聚类，得到的簇大概率对应平台而非生物学。
4.5 蛋白层：RPPA 的窄与深
RPPA 覆盖 365 例，是覆盖最窄的一层，也是唯一直接测蛋白与磷蛋白的层。它的面板是 TCGA 通用的抗体集合，位点数在两百上下，远少于基因数，但覆盖的都是通路节点：受体酪氨酸激酶、MAPK 与 mTOR 通路的磷酸化位点、凋亡与细胞周期蛋白。
RPPA 的价值在于能回答「突变是否真的传导到蛋白活性」。论文的一个结论正来自这里：MAPK 与 mTOR 通路的磷酸化活性只能被已知突变部分解释，说明存在未被识别的激活机制。这个结论只能从蛋白层得出，从 RNA 层推不出来。
4.6 染色质层：二十二例的 ATAC-seq
ATAC-seq 只有 22 例，是全项目最小的批次。它的存在说明这个项目并非只有常规六层，但也仅止于「有」。二十余例不足以做亚组比较，只能做方法演示或与表达层的个案对照。把这一层写进方案时要标明样本量，否则容易被误读成一个可用的染色质可及性队列。
4.7 病理切片：唯一的图像
切片是这个项目唯一的图像数据。诊断切片覆盖 478 例、541 份文件；组织切片（冷冻切片）覆盖 514 例。格式为 SVS 金字塔 TIFF，含低倍概览与高倍视野，多数为 20 倍或 40 倍扫描。
切片与分子数据的配对是这批数据在病理 AI 上的核心价值：同一份蜡块既出了 H&E 切片，也出了 DNA 与 RNA。但配对不是自动的，切片挂在 sample 上，分子文件挂在 aliquot 上，要先按 sample 收敛再取切片。
| 切片类型 | 覆盖病例 | 文件数 | 用途 |
|---|---|---|---|
| 诊断切片 | 478 | 541 | 诊断区域、肿瘤分级 |
| 组织切片 | 514 | 1,067 | 冷冻组织形态、与分子同期 |
| 全片图像格式 | 不适用 | SVS | 需专用读取库 |
4.8 驱动基因字段的真实边界
这是全篇最需要说清的一处：GDC 没有「驱动基因」这张表。EGFR、KRAS、BRAF 的状态要从 MAF 里按基因名与氨基酸改变自己筛；ALK、ROS1、RET 的融合要从 RNA 派生结果里自己判；MET 扩增要从基因级拷贝数里按阈值自己定；MET 外显子 14 跳跃要从剪接位点突变与剪接定量里自己拼。
| 驱动事件 | 能否直接取 | 从哪取 | 需要自己做什么 |
|---|---|---|---|
| EGFR 点突变 | 能 | masked MAF | 按外显子与氨基酸改变分类 |
| KRAS 点突变 | 能 | masked MAF | 区分密码子位置 |
| BRAF 点突变 | 能 | masked MAF | 区分 V600 与其他位点 |
| ALK 融合 | 不能 | Arriba、STAR-Fusion | 设阈值、核断点 |
| ROS1 融合 | 不能 | 同上 | 同上 |
| RET 融合 | 不能 | 同上 | 同上 |
| MET 扩增 | 半能 | 基因级拷贝数 | 定阈值与倍数基线 |
| MET 外显子 14 跳跃 | 不能 | 剪接定量加突变 | 组合判定 |
这张表解释了为什么很多人第一次用这批数据会觉得「驱动基因拿不到」：不是数据缺失，而是没有现成标签。把这一步做扎实，后面的分层才有意义。
4.9 切片与分子的配对实践
以 TCGA-44-3918 为例，它的原发肿瘤样本下既有诊断切片，也有 WES 与 RNA-seq。做切片与表达的配对分析时，正确顺序是：先取该患者的原发肿瘤 sample，再取该 sample 下的切片文件与表达文件，最后按 sample 对齐。若直接按患者取，遇上有多个样本的病例会错配；若按 aliquot 取，切片侧没有对应标识，会取空。
§5 核心层 C：怎么拿到、怎么接上
5.1 三条通道与各自门槛
第一条是 GDC 数据门户，网页端可以按项目、数据类别、实验策略筛选并打包下载，适合少量文件。第二条是 GDC API，返回 JSON，适合写脚本批量拉清单与元数据，开放层不需要令牌。第三条是 gdc-client，按 manifest 批量下载，适合几百 GB 级的体量。
| 通道 | 适合 | 门槛 | 限制 |
|---|---|---|---|
| 门户网页 | 少量文件、探索 | 无 | 大批量打包慢 |
| GDC API | 元数据、清单、统计 | 无 | 不返回文件内容 |
| gdc-client | 批量文件下载 | 受控层需令牌 | 需要稳定的磁盘与网络 |
| 云镜像 | 大规模计算 | 各平台政策不同 | 版本可能与门户不同步 |
5.2 用 API 拿项目概览
#--项目级摘要：病例数、文件数、总字节数
curl -s 'https://api.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-LUAD?expand=summary&pretty=true' \
| python3 -c "import json,sys; s=json.load(sys.stdin)['data']['summary']; print(s['case_count'], s['file_count'], s['file_size'])"
#--按数据类别看覆盖
curl -s 'https://api.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-LUAD?expand=summary.data_categories&pretty=true' \
| python3 -c "
import json,sys
for c in json.load(sys.stdin)['data']['summary']['data_categories']:
print(c['data_category'], c['file_count'], c['case_count'])
"
这两条命令返回的就是速览表里那些数字，任何时候都可以重跑核对，不必依赖二手转述。
5.3 按类别筛文件
#--取全部掩蔽后的体细胞变异 MAF（开放层）
curl -s -X POST 'https://api.gdc.cancer.gov/files' \
-H 'Content-Type: application/json' \
-d '{"filters":{"op":"and","content":[
{"op":"in","content":{"field":"cases.project.project_id","value":["TCGA-LUAD"]}},
{"op":"in","content":{"field":"data_type","value":["Masked Somatic Mutation"]}},
{"op":"in","content":{"field":"access","value":["open"]}}]},
"fields":"file_id,file_name,file_size,cases.samples.sample_type",
"format":"JSON","size":"2000"}' \
| python3 -c "
import json,sys
h=json.load(sys.stdin)['data']['hits']
print(len(h),'files', round(sum(x['file_size'] for x in h)/1e9,1),'GB')
"
拿到清单后用 gdc-client 下载，manifest 里每一行是一个 file_id 与 md5，下载完成后先校验再解析，这一步能挡掉大部分的静默损坏。
5.4 取表达矩阵与临床表
#--RNA-seq 的 STAR counts 文件清单
curl -s -X POST 'https://api.gdc.cancer.gov/files' \
-H 'Content-Type: application/json' \
-d '{"filters":{"op":"and","content":[
{"op":"in","content":{"field":"cases.project.project_id","value":["TCGA-LUAD"]}},
{"op":"in","content":{"field":"analysis.workflow_type","value":["STAR - Counts"]}}]},
"fields":"file_id,file_name,cases.submitter_id,cases.samples.sample_type",
"format":"JSON","size":"2000"}' > star_counts.json
#--临床表：按 case 导出为 TSV
curl -s -X POST 'https://api.gdc.cancer.gov/cases' \
-H 'Content-Type: application/json' \
-d '{"filters":{"op":"in","content":{"field":"project.project_id","value":["TCGA-LUAD"]}},
"expand":"diagnoses,demographic,exposures",
"format":"TSV","size":"1000"}' > clinical.tsv
wc -l clinical.tsv
临床表导出后第一件事是数行数与列数，第二件事是确认主键唯一。曾经出现过的典型错误是把随访的多行当成多个患者，导致病例数翻倍。
5.5 用 barcode 做交集
#--三层交集：有突变、有表达、有切片的病例
import json, csv
from collections import defaultdict
def load(path, key="cases"):
with open(path) as f:
data = json.load(f)["data"]["hits"]
ids = set()
for h in data:
for c in h.get(key, []):
ids.add(c["submitter_id"][:12])
return ids
mut = load("maf_list.json")
expr = load("star_counts.json")
common = mut & expr
print(len(mut), len(expr), len(common))
三行代码说明一件事：交集往往比任一单层的规模小一截。在写方案前把这个数算出来，比事后解释「为什么样本量对不上」省事得多。
5.6 常见取数故障
| 故障 | 表现 | 处理 |
|---|---|---|
| barcode 截断位置错 | 交集异常小 | 统一取前十二位 |
| 选了 annotated 而非 masked | 事件数偏多 | 只认 masked 版本 |
| 四个调用器结果相加 | 同一事件重复 | 用 Ensemble 合并结果 |
| 27K 与 450K 混算 | 聚类按平台分层 | 按平台拆开 |
| counts 与 FPKM 混用 | 差异分析结果反直觉 | 计数用 counts，比较用 FPKM |
| 切片按 aliquot 取 | 结果为空 | 按 sample 取 |
| 受控层未申请 | 下载 403 | 先走 dbGaP |
5.7 存储与算力预算
全量约 350 TB，其中开放层只有 656 GB，受控层占绝大部分——差额几乎全在原始与比对后的读段上。只做开放层的分析，一块 2 TB 的盘足够；要跑全基因组层面的重分析，按受控层的体量准备。切片是另一笔开销：一千六百余份 SVS，单份从几十 MB 到数 GB 不等，做全片训练要按 TB 级准备缓存。
§6 与库内词条的关系
6.1 关系图谱
库内的 TCGA 系列已有总库、乳腺癌与胶质母细胞瘤三篇，肺腺癌是第四篇，也是第一个把「驱动基因分层」当作主线的癌种词条。它与肺部影像、肺病理、蛋白基因组几类词条之间存在明确的上下游关系，但没有一篇可以互相替代。
| 词条 | 关系 | 能否按 barcode 连接 |
|---|---|---|
| TCGA 泛癌总库 | 上位入口，三十余癌种 | 能，患者级 |
| 乳腺浸润癌 TCGA-BRCA | 同批计划、同类结构，带影像 | 不能，项目不同 |
| 胶质母细胞瘤 TCGA-GBM | 同批计划、同类结构，带影像 | 不能，项目不同 |
| NSCLC-Radiogenomics | 肺部影像与组学配对，另一批患者 | 不能 |
| ACRIN 6668 | 肺癌 FDG-PET 双时点，另一批患者 | 不能 |
| WSSS4LUAD | 肺腺癌病理弱监督分割，标签不同源 | 不能 |
| CPTAC | 蛋白基因组，另有肺腺癌前瞻队列 | 不能 |
| AACR GENIE | 真实世界临床基因组，可做外部验证 | 不能 |
6.2 与泛癌总库的分工
总库回答「肺癌在三十三种癌症里处于什么位置」，本篇回答「肺腺癌内部的驱动基因与组学层怎么用」。前者的表格已经统一，后者的文件保留原始粒度。两篇同时读的顺序应该是先本篇确认口径，再回总库看跨癌种结论，反过来容易把泛癌层的简化当成原始字段。
6.3 库内尚无鳞癌词条时的替代路径
库内目前没有 LUSC 的独立词条。要做腺癌与鳞癌的对比，只能直接去 GDC 打开 LUSC 项目，并按本篇的字段说明复用同一套取数流程：病例数 504、文件数 32,404，数据类别与流程命名完全同构，差别只在疾病本身。这也意味着任何「肺癌」层面的结论在本库内暂时只能从两个项目页拼出来，不能指望一篇现成的词条。
6.4 与肺部影像词条的边界
NSCLC-Radiogenomics 与 ACRIN 6668 提供的是肺部 CT 与 PET，患者来自另外的机构与年代，与这 585 例没有交集。三者的正确组合方式是迁移与外部验证，不是连接：可以用 TCGA-LUAD 学到的分子-形态关系去解释影像队列的 radiomics 特征，但不能声称某一个 barcode 同时有 CT 与 RNA-seq。
6.5 与病理词条的边界
WSSS4LUAD 给的是弱监督分割的像素级标注，来源是另一批肺腺癌切片；本篇给的是近千份带分子标签的全片图像，但没有像素标注。想同时拿到「分割掩膜 + 分子标签」的团队，需要自己做标注或做跨队列迁移，两者不能直接拼接。
6.6 组合使用的三种配方
| 目标 | 组合方式 | 注意 |
|---|---|---|
| 分子分型的外部验证 | 本篇训练 + GENIE 或 CPTAC 验证 | 终点定义要一致 |
| 影像-分子关联 | 本篇分子标签 + 影像队列特征 | 只能做关联迁移，非同一患者 |
| 病理弱监督 + 分子 | 本篇切片 + WSSS4LUAD 预训练权重 | 染色与扫描倍率需对齐 |
§7 质量评估与局限性
7.0 阅读本节前的一个前置校正
评估这份数据之前，先要把「数据质量」和「研究设计质量」分开。它的文件质量在公开组学资源里属上乘：统一重跑、流程版本可查、md5 可校验。它的设计局限则来自采样本身：回顾性手术队列、治疗信息稀疏、无影像、无疗效评价。把后者当成前者的缺陷，会得出「数据很差」的错误结论；反过来把前者当成后者的补偿，会得出「可以直接做临床模型」的错误结论。
7.1 五维评分
| 维度 | 评分 | 依据 |
|---|---|---|
| 规模 | 4.0 | 585 例在 TCGA 内属中上，在肺腺癌公开队列里属最大一档 |
| 组学层完整度 | 4.5 | 八层同源，仅蛋白与染色质层偏薄 |
| 临床字段丰富度 | 3.5 | 字段多，但治疗与疗效的颗粒度粗 |
| 文档与可复现 | 4.5 | 流程、版本、校验和齐全 |
| 图像可用性 | 2.5 | 只有病理切片，无放射影像，无像素标注 |
7.2 分数怎么读
规模与组学层的高分意味着它适合做发现与验证的锚点；临床字段的中等分意味着它不适合单独支撑治疗决策类研究；图像的低分不是缺陷而是定位，需要影像的课题从一开始就该换资源。五维相加没有意义，因为这五项对不同课题的权重差异极大。
7.3 已知的、可枚举的偏差
第一是选择偏倚：能进 TCGA 的前提是有足够冷冻组织且做过手术，晚期与体能状态差的患者系统性缺席，IV 期只占很小一部分。
第二是站点偏倚：34 个站点，头部几个站点贡献了相当比例的病例，站点与扫描批次、试剂批次、甚至分期记录习惯都相关。
第三是时间偏倚：采样年代集中在靶向治疗普及之前，治疗记录里几乎没有第三代 EGFR 抑制剂与免疫检查点抑制剂，因此不能用它评估这些药物的疗效。
第四是平台偏倚：甲基化跨两代阵列，表达跨两套定量口径，拷贝数跨两代分段算法。
第五是标注偏倚：组织学诊断含少量非腺癌，分期含缺失桶，吸烟史含 not reported。
7.4 外部验证矩阵
| 外部资源 | 可验证什么 | 不可验证什么 |
|---|---|---|
| CPTAC 肺腺癌队列 | 蛋白层结论、突变-蛋白一致性 | 同一批患者的生存 |
| AACR GENIE | 驱动基因频率、真实世界结局 | 表达与甲基化 |
| cBioPortal 泛癌派生版 | 聚类结构、通路结论 | 原始文件级溯源 |
| GEO 肺腺癌队列 | 表达签名 | 多组学整合 |
7.5 它为何能持续：因为它是少数「一次测量、十年复用」的基础设施
这份数据从 2014 年用到现在，靠的不是持续更新，而是三件事同时成立：标识体系稳定，barcode 十年不变；文件可溯源，每个 UUID 对应固定流程；许可清晰，开放层不需要谈判。新数据不断出现，但很少有资源能同时满足这三条。它的价值因此不在「最新」，而在「可以当作坐标系」——任何新的肺腺癌队列，都可以拿它做一次对齐。
§8 生态位与历史
8.1 历史沿革
TCGA 在 2006 年以四个癌种试点起步，肺腺癌属于随后的扩展批次。2012 年肺鳞癌先发表主论文，2014 年肺腺癌的主论文登在 Nature，同年还发表了肺腺癌的蛋白层与整合分析。2016 年前后数据移交 GDC 并开始统一重跑，2018 年泛癌图谱把三十余癌种放在同一框架下，肺腺癌成为其中一个章节。
| 年份 | 事件 | 影响 |
|---|---|---|
| 2006 | TCGA 试点启动 | 建立标识与流程规范 |
| 2012 | 肺鳞癌主论文 | 确立肺癌两个项目的分立格局 |
| 2014 | 肺腺癌主论文 | 确立 TRU/PI/PP 亚型与驱动基因框架 |
| 2016 | GDC 接管并统一重跑 | 数据可复现性提升 |
| 2018 | 泛癌图谱 | 提供跨癌种对照层 |
8.2 组织方式
样本来自 34 个组织来源站点，集中在北美。生物样本库统一做病理复核与核酸质控，测序分散在多个中心，分析由 GDAN 与后续的 GDC 管线承担。这套「多点采集、集中质控、分散测序、统一分析」的组织方式，是 TCGA 能在十余年里保持口径一致的原因，也是站点效应无法消除的原因。
8.3 衍生资源的谱系
从这份原始数据长出来的资源可以分三类。聚合类：cBioPortal 把它压成 oncoprint，UCSC Xena 提供统一的表达与临床视图。再分析类：泛癌图谱、TCGA-CDR 的生存终点、各类免疫浸润与通路的打分矩阵。实验类：细胞系与类器官的对应表，把突变异号映射到可做的功能实验。三类都不能替代原始文件，因为每一步聚合都带来一次口径选择。
8.4 同类项目对照
| 资源 | 规模 | 与本节目的差异 |
|---|---|---|
| TCGA-LUSC | 504 例 | 鳞癌，分子谱与治疗取向不同 |
| CPTAC 肺腺癌 | 前瞻队列，蛋白层更深 | 样本量小，但蛋白与磷酸化更全 |
| ONCOMIE / ICGC 各国队列 | 依队列而定 | 人群构成不同，适合跨人群验证 |
| MSK-IMPACT / GENIE | 数万例 | 只有 panel，无表达与甲基化 |
| 单细胞肺癌图谱 | 数十例 | 分辨率高，样本量小，无长期随访 |
§9 使用指引
9.1 三种角色的路径
做分子流行病学的人，路径是：取临床与暴露表，按吸烟状态与驱动基因分组，再叠表达或甲基化做分层描述。做机器学习的人，路径是：取表达矩阵与突变矩阵，先定预测目标（驱动基因状态、亚型、生存），再按站点做分组交叉验证。做病理的人，路径是：取切片清单与分子标签，按 sample 对齐，用弱监督方式训练。
| 角色 | 起点 | 关键约束 |
|---|---|---|
| 分子流行病学 | 临床与暴露表 | 分期缺失与组织学混杂 |
| 机器学习 | 表达与突变矩阵 | 站点泄漏与批次效应 |
| 病理 AI | 切片清单 + 分子标签 | 倍率、染色、存储 |
| 临床转化 | 驱动基因 + 随访 | 无疗效评价，不能做药物比较 |
9.2 一条最短的可用流程
先拉项目摘要确认规模，再拉 masked MAF 与 STAR counts 清单，按 barcode 取交集，按站点做一次分层统计，最后把交集数与各层覆盖数写进方法学。这条流程不需要下载一个字节的原始读段，全部在开放层完成，半天可以跑通。
9.3 引用方式
引用分三层：数据本身引 GDC 项目页与 TCGA 数据使用协议；科学结论引 2014 年 Nature 主论文；生存终点若用了 TCGA-CDR 的整理版，要把该文一并列出。三层缺一层，审稿人都会问。
9.4 合规清单
| 事项 | 要求 |
|---|---|
| 致谢 | 标明 NCI 与 NHGRI 的 TCGA 项目 |
| 受控层 | 走 dbGaP 申请，不转发给未授权者 |
| 再识别 | 不做个体层面的重新识别尝试 |
| 切片图像 | 遵守 GDC 使用条款，不单独再分发原始 SVS |
| 衍生矩阵 | 可公开，但要注明版本与流程 |
§10 AI 使用声明
10.1 这份数据在模型训练中的位置
它不是为训练准备的数据集：没有统一张量，没有划分好的训练测试集，没有标签字典。要拿它训练，先要自己做三件事：定义任务（分类、回归还是表征学习）、定义标签（驱动基因状态、亚型、生存分箱）、定义划分（按站点还是按时间）。这三件事定不下来，模型的结果无法解释。
10.2 DAIMS 视角下的三层描述
DAIMS 把数据集拆成描述层、结构层与访问层。用这个框架看肺腺癌项目，缺口一目了然。
| DAIMS 层 | 覆盖内容 | 缺口 |
|---|---|---|
| 描述层 | 项目页、主论文、数据字典、流程文档 | 无统一的字段级语义说明，靠 API 反查 |
| 结构层 | case-sample-aliquot-file 四层、barcode 规范 | 无跨层外键，靠字符串相等 |
| 访问层 | 开放层免注册、受控层 dbGaP | 两层混在同一项目页，需逐文件判断 |
10.3 生成式模型的使用边界
用它做检索增强或问答时，有两条硬约束。第一，任何关于样本量的回答都要带口径，585、230、412 三个数字分别对应全集、论文发现集与论文合并集，混用即错。第二，任何关于驱动基因频率的回答都要说明来自 MAF 还是来自论文表格，两者的事件定义不同。这两条不写进提示词，模型几乎必然给出一个看似合理但口径错误的数字。
10.4 不应由它承担的判断
治疗选择、预后告知、药物比较这三类判断，都不该由这份数据支撑。它没有结构化的疗效评价，没有当代药物暴露，也没有前瞻设计。把它的生存模型包装成临床工具，是把回顾性关联当成因果。
常见误读（避坑清单）
| 常见说法 | 实际情况 | 证据 |
|---|---|---|
| 「TCGA 的肺癌就是这一个项目」 | 肺癌分 LUAD 与 LUSC 两个项目，各自 585 与 504 例 | GDC 两个项目页独立存在 |
| 「585 例都有全套组学」 | 各层覆盖从 585 到 22 例不等，交集更小 | 项目页数据类别与策略表的病例数 |
| 「论文那 230 例就是全集」 | 230 是发现集，门户全集是 585 | Nature 2014 方法与项目页 |
| 「有配套 CT」 | 零份 DICOM，唯一图像是病理切片 | 十个数据类别中无影像类 |
| 「ALK 阳性有标签列」 | 无专用字段，只有融合候选文件 | 数据类型清单无融合判定列 |
| 「MAF 只有一份」 | 掩蔽版、注释版、原始版、聚合版并存 | 数据类别下 12,207 份变异文件 |
| 「突变数可以直接统计」 | 四路调用器结果若相加会重复计数 | 分析流程含 Ensemble 合并 |
| 「甲基化是一套阵列」 | 27K 与 450K 两代混装 | 掩蔽与原始强度文件并存 |
| 「随访够做无病生存」 | 以生命状态与天数为主，复发不全 | 临床字段结构 |
| 「可以拿它预测靶向药疗效」 | 采样早于多数当代药物，无疗效评价 | 治疗表只有类型与药物名 |
| 「癌旁组织是正常肺」 | 是癌旁实体组织，含结构改变 | 样本类型字段定义 |
| 「分期可以直接跨版本比」 | 不存 AJCC 版本号 | 字段清单无版本字段 |
FAQ
Q1：585 例里到底有多少能同时做突变、表达与甲基化？
需要按 barcode 现算。三层文件清单各自覆盖数百例，交集小于任一单层，写方案时应把交集数作为有效样本量，而不是用户口数。
Q2：为什么有 71 例没有分期？
这批缺失集中在早期批次与信息不全的病例。建议单独成组，不要插补，也不要直接删除，否则分期结构会偏移。
Q3：肿瘤与癌旁的配对比较能做吗？
能。274 例有癌旁实体组织，可以和原发肿瘤配对做差异表达与差异甲基化；血液正常样本主要用于胚系过滤，不适合当癌旁对照。
Q4：能不能只下开放层就做完一篇文章？
多数分析可以。突变、拷贝数、表达、甲基化、蛋白、临床与切片都在开放层，只有原始读段与胚系在受控层。做方法学创新需要原始读段时才要申请。
Q5：切片有多少、够训练吗？
诊断切片覆盖 478 例、组织切片 514 例，量级适合做弱监督与迁移学习，不足以从头训练大模型。倍率与染色差异明显，必须做站点分层。
Q6：吸烟史字段为什么重要？
它是这个项目唯一的环境暴露变量，且与突变谱、转录组亚型都有关系。做分层时把它当协变量，比当特征更稳妥。
术语表
| 术语 | 含义 |
|---|---|
| LUAD | 肺腺癌，TCGA 项目编号后缀 |
| LUSC | 肺鳞癌，另一个独立项目 |
| 驱动基因 | 其改变能推动肿瘤发生发展的基因，如 EGFR、KRAS、ALK |
| MAF | 突变注释格式文件，一行一个变异 |
| masked MAF | 多调用器合并并过滤后的变异表 |
| TRU / PI / PP | 论文提出的三类 mRNA 亚型 |
| CIMP | CpG 岛甲基化表型 |
| RPPA | 反相蛋白阵列，测蛋白与磷蛋白丰度 |
| TSS | 组织来源站点，barcode 中的两位 |
| aliquot | 一份用于测量的等分样本 |
| SVS | 金字塔 TIFF 格式的全片图像 |
| 开放层 / 受控层 | GDC 的两种访问级别 |
附录 A：核心数字核对表
| 项 | 数字 | 来源 |
|---|---|---|
| 病例数 | 585 | GDC 项目页 summary.case_count |
| 文件数 | 36,740 | GDC 项目页 summary.file_count |
| 总体量 | 约 350 TB | GDC 项目页 summary.file_size |
| 开放层文件 | 14,053 份 / 656 GB | GDC files 接口按 access 过滤求和 |
| 受控层文件 | 22,687 份 | GDC files 接口按 access 过滤 |
| 数据类别 | 10 | 项目页 data_categories |
| 实验策略 | 10 | 项目页 experimental_strategies |
| 数据类型 | 25 | files 接口 data_type 聚合 |
| 分析流程 | 35 | files 接口 workflow 聚合 |
| 组织来源站点 | 34 | cases 接口 TSS 聚合 |
| 原发肿瘤样本 | 585 | cases 接口 sample_type 聚合 |
| 癌旁实体组织 | 274 | 同上 |
| 血液正常样本 | 424 | 同上 |
| 诊断切片 | 478 例 / 541 份 | slides 与 files 接口 |
| 组织切片 | 514 例 / 1,067 份 | 同上 |
| RPPA 覆盖 | 365 例 | 项目页 experimental_strategies |
| ATAC-seq 覆盖 | 22 例 | 同上 |
| 论文发现集 | 230 例 | Nature 2014 |
| 论文合并集 | 412 例 | Nature 2014 |
附录 B：数字的来源分层
| 层级 | 数字 | 说明 |
|---|---|---|
| 官方口径 | 585、约 3.67 万份文件、350 TB、10 类、10 策略 | GDC 项目页，可随时重跑核对 |
| 接口汇总 | 25 种类型、35 条流程、34 站点、各层覆盖 | 需自行发请求聚合，数值随流程迭代微变 |
| 论文口径 | 230、412、三类亚型 | Nature 2014，只对论文队列成立 |
| 派生口径 | cBioPortal、泛癌版、TCGA-CDR | 经再处理，样本数可能与官方不同 |
附录 C：完整参考文献
| 文献 | 用途 |
|---|---|
| TCGA Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511:543–550 (2014). DOI 10.1038/nature13385 | 主论文，亚型与驱动基因框架 |
| Hoadley KA et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors. Cell (2018). DOI 10.1016/j.cell.2018.03.022 | 泛癌对照层 |
| Liu J et al. An integrated TCGA pan-cancer clinical data resource. Cell (2018). DOI 10.1016/j.cell.2018.03.046 | 统一生存终点 |
| GDC 项目页 https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-LUAD | 规模与类别的一手口径 |
| GDC API 文档 https://docs.gdc.cancer.gov/API/Users_Guide/Getting_Started/ | 取数方法 |
| cBioPortal 研究页 luad_tcga_pan_can_atlas_2018 | 派生版对照 |
附录 D：任务代码
#--一次性核对：规模、类别、策略三层数字
python3 - <<'PY'
import json, urllib.request
def get(url):
with urllib.request.urlopen(url) as r:
return json.load(r)
base = "https://api.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-LUAD?expand=summary,summary.data_categories,summary.experimental_strategies"
s = get(base)["data"]["summary"]
print("cases", s["case_count"], "files", s["file_count"], "bytes", s["file_size"])
for c in s["data_categories"]:
print("cat", c["data_category"], c["file_count"], c["case_count"])
for e in s["experimental_strategies"]:
print("strategy", e["experimental_strategy"], e["file_count"], e["case_count"])
PY
#--按驱动基因分层的最小示例：只用开放层 MAF 与表达
import pandas as pd
maf = pd.read_csv("luad_masked.maf", sep="\t", comment="#", low_memory=False)
drivers = ["EGFR", "KRAS", "BRAF", "ERBB2", "MET", "NF1", "STK11", "KEAP1", "TP53"]
#--每位患者在某基因上是否有非沉默突变
maf["patient"] = maf["Tumor_Sample_Barcode"].str[:12]
flag = (maf[maf["Hugo_Symbol"].isin(drivers)]
.groupby(["patient", "Hugo_Symbol"]).size().unstack(fill_value=0) > 0)
print(flag.sum())
expr = pd.read_csv("luad_star_counts.tsv", sep="\t", index_col=0)
common = flag.index.intersection(expr.columns)
print("paired patients", len(common))
附录 E：如果只记五件事
第一，它是肺腺癌，不是肺癌全集；鳞癌是另一个项目，两者不能相加成一个队列。
第二，585 是门户全集，230 是论文发现集，412 是论文合并集，三个数各有各的用处。
第三，驱动基因里只有点突变能直接取，所有融合都要自己判。
第四，它没有任何放射影像，唯一的图像是病理切片。
第五，各层覆盖不齐，任何多组学分析的有效样本量都要现算。
编辑说明
核验时间 2026-10-29。核验方式：GDC 项目页与 API 直接查询（projects、cases、files 三个端点），Nature 2014 主论文全文页，cBioPortal 研究页。正文中的规模数字取自项目页 summary 字段；覆盖例数取自 cases 与 files 端点的聚合结果，随管线迭代可能微变；论文口径数字取自原文方法与结果部分。
未覆盖的内容：未逐份核对切片图像质量；未对 27K 与 450K 子集分别统计；未核对治疗表中每一段用药的完整性；未使用受控层文件，因此原始读段质量未评估。修改记录：初稿即本版，无历史版本。体例遵循千方医数集 AI-Ready 词条规范 v5，正文汉字数与章节编号已通过本地三道校验。
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