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MSigDB — 分子特征数据库 AI-Ready Wikipedia
INFOBOX
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 全名 | Molecular Signatures Database（MSigDB，分子特征数据库） |
| 维护机构 | UC San Diego + Broad Institute（联合项目；NIH NCI 资助 U24CA220341） |
| 创立 | 2005（随 GSEA 方法论文 PNAS 102:15545-15550 诞生） |
| 当前版本 | Human v2026.1.Hs / Mouse v2026.1.Mm（2026-01-30；Ensembl 115） |
| 人类规模 | 35,361 个基因集（九大集合 H+C1-C9） |
| 小鼠规模 | 17,068 个基因集（MH+M1/M2/M3/M5/M7/M8） |
| 旗舰集合 | H Hallmark 50（4,022 founders 提炼；Liberzon 2015） |
| 本体集合 | C5 16,283（GO 10,490：BP 7,538/CC 1,080/MF 1,872 + HPO 5,793） |
| 免疫集合 | C7 5,219（ImmuneSigDB 4,872 + VAX 347）；M7 787（2025.1 新增） |
| 数据格式 | GMT / GRP / XML / JSON / TSV / JSON bundle / SQLite |
| 标识符 | HGNC（Human）/ MGI（Mouse）符号 或 NCBI Entrez ID |
| 许可 | 数据 CC BY 4.0（© 2004-2026 Broad/MIT/UC）；GSEA 软件 BSD-style |
| 配套方法 | GSEA / ssGSEA / GSVA / fgsea / camera / fry / singscore |
| 官方入口 | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb |
| 本库条目 | order 483 · record_id 583 · 类别：基因组学与多组学 × 药物发现与化学 |
§0 E-E-A-T 信任声明与免责声明
- 经验：本条目基于 MSigDB 官网（首页/Collections 页/Human 与 Mouse 浏览页/gene set 详情页）、Release Notes（2024.1/2025.1/2026.1）、msigdbr Changelog 与 Bioconductor msigdb 包文档核对；集合数全部标注版本口径。
- 专业性：Hallmark 提炼方法论依据 Liberzon 2015 Cell Systems 原文；GSEA 方法依据 Subramanian 2005 PNAS；Mouse 构建机制依据 Castanza 2023 Nature Methods 与 Bioconductor 文档；许可例外（BioCarta/KEGG）依据官方 license 页与包文档原文。
- 权威性：MSigDB 为 UC San Diego 与 Broad Institute 官方资源、GSEA 富集分析的事实标准；本条目为第三方百科解读，不替代官方文档与各来源数据库的原始许可。
- 可信度：文内数字进入文末「口径存照」；v2026.1 与 v2025.1/2024.1 的口径差异（C9 新增、M7 新增）已显式标注。
- 免责：基因集是"生物学状态的语言学封装"而非因果图——富集结果依赖输入排序质量与集合选择；使用 MSigDB 发表需按官方引用规范（2005 PNAS 必引）。
- 时效：口径锁定 2026-09-19/20（v2026.1 发布后）；下一次发布以官网为准。
§1 数据集概览
§1.0 📌 30 秒速览
- 是什么：UC San Diego 与 Broad Institute 维护的注释基因集库——把"通路、本体、扰动签名、免疫状态、细胞类型"翻译成基因列表，供 GSEA 及其变体消费。
- 多大：Human v2026.1 共 35,361 个基因集（九大集合）；Mouse v2026.1 共 17,068 个。
- 为什么重要：GSEA 是转录组分析引用量最高的方法之一（2005 PNAS 论文数万次引用）——MSigDB 是它的事实标准底座；绝大多数富集分析论文的通路结果最终都能溯源到这里。
- 怎么用：CC BY 4.0（免费注册后下载 GMT/SQLite）→ fgsea/clusterProfiler/GSVA 直接消费 → 得到通路活性。
- 一句话：如果你有一张排序的基因表，MSigDB 决定了你说的"这条通路富集了"到底是什么意思。
§1.1 摘要
MSigDB（Molecular Signatures Database）是 UC San Diego 与 Broad Institute 的联合项目，为 GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）软件提供注释基因集。它把分子生物学知识组织成"基因集"单元：一条通路（Reactome 的某一步骤）、一个本体术语（GO:BP/CC/MF、HPO 表型）、一个扰动签名（某个基因被敲除/过表达/药物处理后上调与下调的基因）、一种免疫细胞状态、一种单细胞类型 marker、甚至一段染色体细胞遗传带。
Human v2026.1.Hs（2026-01-30 发布，基因数据对齐 Ensembl 115）含 35,361 个基因集，分九大集合：H（Hallmark，50 个"提炼集"——从 C1-C6 的 8,380 个集合经聚类与人工评审得到 50 个生物学主题）、C1（positional，302 个染色体带集合）、C2（curated，7,670 个精选通路与扰动集合，内含 Reactome 1,839、WikiPathways 925、KEGG MEDICUS 658、BioCarta 292、PID 196 等子集）、C3（regulatory，3,714 个转录因子/miRNA 靶点集合）、C4（computational，1,006 个癌症数据挖掘集合）、C5（ontology，16,283 个 GO 10,490 + HPO 5,793）、C6（oncogenic signatures，189）、C7（immunologic signatures，5,219：ImmuneSigDB 4,872 + 疫苗响应 VAX 347）、C8（cell type，866 个单细胞 marker 集合），以及 2026 年 1 月新增的 C9（computational perturbation signatures，62 个癌基因依赖转录签名）。
Mouse v2026.1.Mm 同步发布，含 17,068 个集合（MH 50、M1 341、M2 2,771、M3 2,047、M5 10,839、M7 787、M8 ~233）；M7 免疫集合于 2025.1 引入，全部 787 集来自 Mouse Immune Dictionary（Cui et al. 2023）。Mouse 集合多数经 MGI 同源映射从 Human 翻译，M1/M5 因物种特异性重建。
许可为 CC BY 4.0（© 2004-2026 Broad Institute, Inc., MIT 与 UC Regents），GSEA 软件开源（BSD-style）；两个许可例外要记牢：BioCarta 子集带独立免责声明、KEGG 子集受 KEGG 许可限制（Bioconductor 分发不含）。下载需免费注册（邮箱，用于资助报告）。数据格式覆盖 GMT（GSEA 原生）、GRP、XML、JSON、TSV、整库 JSON bundle 与 SQLite 单文件库，标识符提供 HGNC/MGI 符号与 NCBI Entrez 双版本。
§1.2 战略价值
- 富集分析语义的"货币"：全世界说"这条通路富集了"时，多数场景里的"通路"就是 MSigDB 里的一个基因集——它定义了转录组学十几年来的公共语义；语义统一的价值超过集合本身。
- Hallmark 的"提炼工程"：面对 3 万+ 集合的冗余海啸，50 个 Hallmark 用计算 + 人工混合方法把 4,022 个 founder 压缩成 50 个协调表达主题——这是"知识库降噪"的教科书案例。
- 转录响应知识的资产化：CGP 子集（3,555 个化学/遗传扰动签名）把二十年 GEO 微阵列实验的扰动响应变成可复用结构化数据——单组学时代的"扰动知识图谱"。
- 单细胞时代的桥接：C8/M8 把单细胞簇 marker 变成 bulk 富集可消费的基因集——bulk 与单细胞两种世界因此能对话。
- 许可清晰的再分发：CC BY 4.0 + 明确例外（BioCarta/KEGG）——工具链（Bioconductor/CRAN/Python 包）得以零摩擦集成，这是它成为"事实标准"的工程前提。
§1.3 同类数据集横向对比
| 维度 | MSigDB | Reactome | KEGG | GO | WikiPathways |
|---|---|---|---|---|---|
| 性质 | 基因集聚合库（含他源） | 单一通路数据库 | 通路+疾病+药物 | 本体 | 社区通路 |
| 集合粒度 | 万级（多源混合） | 千级（结构化反应） | 数百级 | 万级（术语） | 千级 |
| 上游 | 文献/数据库/计算 | 自建 curator 团队 | 京都大学团队 | GO 联盟 | 社区编辑 |
| 配套方法 | GSEA 生态 | 自家分析+可入 MSigDB | 自家工具 | 语义推理 | 富集 |
| 许可 | CC BY 4.0（例外：KEGG/BioCarta） | CC BY 4.0 | 非商业限制（KEGG） | CC BY 4.0 | CC BY 4.0 |
| 更新节奏 | 年度-半年 | 持续 | 持续（月） | 持续（月） | 持续 |
- MSigDB 是"层"不是"源"：它把 Reactome/KEGG/GO 等源数据库"扁平化"为基因集——分析者用 MSigDB 免去逐库格式适配；但版本滞后于上游是代价。
- KEGG 的双重身份：MSigDB 里 KEGG_MEDICUS（658）是新一代，KEGG_LEGACY（186）标注为 legacy——KEGG 本身的许可限制不随 CC BY 4.0 扩散。
- 与 GSVA/fgsea 的关系：这些是分析方法（消费方），MSigDB 是数据（供给方）——"GSEA 方法 + MSigDB 数据"组合是完整工作流。
§1.4 版本时间轴
| 时间 | 里程碑 |
|---|---|
| 2003 | Mootha et al. Nat Genet（GSEA 前身方法，人类线粒体疾病应用） |
| 2005 | Subramanian et al. PNAS 102(43):15545-15550——GSEA 方法论文 + MSigDB 诞生 |
| 2011 | Liberzon et al. Bioinformatics——MSigDB 3.0（规范化集合结构） |
| 2015 | Liberzon et al. Cell Systems 1(6):417-425——Hallmark collection 方法论 |
| 2020-09 | v7.2 时代（v7.2.Hs 口径） |
| 2023-09 | Castanza et al. Nature Methods——Mouse MSigDB 原生化（doi 10.1038/s41592-023-02014-7） |
| 2024-08-09 | MSigDB 2024.1：GO/Reactome/WikiPathways 更新；Ensembl 112 |
| 2025-03-08 | GSEA 4.4.0（Java 21 运行时） |
| 2025-06-06 | MSigDB 2025.1：Mouse M7 免疫集合引入（787 sets，Mouse Immune Dictionary）；Ensembl 114 |
| 2026-01-30 | MSigDB 2026.1：Human C9 扰动签名集合引入（62 sets，癌基因依赖）；Ensembl 115 |
§1.5 应用场景矩阵
| 场景 | 用什么集合 | 典型动作 |
|---|---|---|
| bulk RNA-seq 差异表达解读 | H 或 C2:CP | fgsea/clusterProfiler 富集 + leading edge 分析 |
| 单样本通路活性 | H/C2 | ssGSEA/GSVA 打分 → 样本 × 通路矩阵 → 建模 |
| 药物机制研究 | C2:CGP + C6 | 药物扰动签名 ↔ 疾病签名反向富集 |
| 免疫浸润/免疫治疗 | C7/M7 | 免疫签名打分 + TME 分析 |
| 单细胞注释 | C8/M8 | marker 集 overlap → 细胞类型标签 |
| 罕见病/表型 | C5:HPO | 表型 → 基因集 → 候选基因 |
| TF/miRNA 调控推断 | C3 | 靶点集合富集 → 上游调控因子假设 |
| 染色体区域效应 | C1 | 细胞带集合 → CNV 区域活性 |
§1.6 组件全景
- H Hallmark：50 个提炼集——多数分析的默认起点；
- C1 位置：302 个细胞遗传带集合——CNV/区域效应；
- C2 精选：7,670 = CGP 3,555（扰动）+ CP 4,115（通路：Reactome 1,839/WikiPathways 925/KEGG_MEDICUS 658/BioCarta 292/PID 196/KEGG_LEGACY 186）；
- C3 调控：3,714 = MIR 2,598（miRDB 2,377 + legacy 221）+ TFT 1,116（GTRD 506 + legacy 610）；
- C4 计算：1,006 = 3CA 148 + CGN 427 + CM 431；
- C5 本体：16,283 = GO 10,490（BP/CC/MF）+ HPO 5,793；
- C6 癌症签名：189 个癌基因扰动 microarray 签名；
- C7 免疫：5,219 = ImmuneSigDB 4,872 + VAX 347；
- C8 细胞类型：866 个单细胞 marker 集；
- C9 扰动签名：62 个（2026.1 新增，癌基因依赖转录响应）；
- Mouse 侧：MH/M1/M2/M3/M5/M7/M8（17,068）。
§1.7 Hallmark：知识库降噪的教科书工程
Liberzon 2015 描述的方法论（Cell Systems）：
C1-C6 全库 8,380 个 gene sets
│ 按成员基因重叠聚类
▼
600 clusters
│ 人工评审（专家赋主题）
▼
43 clusters → 50 个生物学主题
（7 个异质性 cluster 各分两个主题）
│ founder 并集 → raw set
▼
表达数据中不区分表型的基因剔除
│ 只保留协调表达成员
▼
50 个 HALLMARK_* gene sets
（founder 来源 4,022 个原集合）
每个 hallmark 的语义是"well-defined biological state/process + coherent expression"——例如 HALLMARK_APOPTOSIS 不是"文献里所有凋亡相关基因"，而是"在多种扰动数据中协调响应凋亡程序的基因核心"。这一步"计算聚类 + 人工命名 + 表达验证"的三段式，是后来所有"精简集"（如 DoRothEA regulons 分级）的方法学模板。
§1.8 GMT 格式速记
GMT（Gene Matrix Transposed）每行一个基因集：
HALLMARK_APOPTOSIS<TAB>Gene set in GSEA analysis...<TAB>AKT1<TAB>BAX<TAB>...（基因列表）
↑名称（唯一键） ↑描述（简短） ↑成员基因（HGNC 符号）
- 全部行数 = 集合总数；tab 分隔；无表头；
- 变体：GRP（单集合纯列表）、GMX（列式）、XML/JSON（带完整元数据）；
- SQLite 版把 GMT 扁平表化（gene_set/gene 对 + 元数据）——SQL 消费最方便。
§1.9 独特视角：基因集是"可执行的生物学摘要"
MSigDB 的每个基因集都是一段生物学知识的可执行封装：“凋亡程序”、“E2F 靶点”、“IL6-JAK-STAT3 信号”。这种封装让统计检验可以直接在"知识单元"层运行——它是转录组学从"基因列表"走向"机制语句"的关键一步。AI 时代它的价值进一步放大：通路活性矩阵（样本 × 基因集）是天然的低维语义空间，比原始 2 万基因表达更适合作为下游模型的特征层。
§2 医学与科学背景
§2.1 从单基因到基因集的范式转变
微阵列/RNA-seq 时代的困境：差异表达给出数千个基因的排序，但单个基因的变化常常温和且不独立——疾病扰动的是"程序"而非"单个基因"。功能类评分（FCS）思想：把基因按排序聚合到知识单元（通路/本体），检验单元层的协调变化。GSEA（Subramanian 2005）是 FCS 的里程碑实现：全排序 + 加权富集得分 + 排列检验 + leading edge 提取。
§2.2 GSEA 方法要点
- 输入：全部基因按统计量排序（不是阈值筛选后的清单）——避免"阈值敏感"；
- 富集得分（ES）：沿排序走一遍，集合成员命中 +权重、非成员 - 权重，最大偏移即 ES；归一化 NES；
- 显著性：基因集置换/排列检验（排布保持基因相关结构）；
- leading edge：贡献 ES 的成员子集——机制的"前锋"基因；
- 变体：ssGSEA（单样本打分）、GSVA（样本级通路活性矩阵）、fgsea（R 快速实现）、camera/fry（limma 家族，考虑基因间相关）。
§2.3 富集统计的陷阱语义
- competitive vs self-contained：多数富集检验是 competitive（该集合基因 vs 其它基因），假设基因独立——但基因间相关会膨胀 I 类错误（camera 为此校正）；
- 集合大小效应：超小集合方差大、超大集合稀释——惯例过滤（10 ≤ size ≤ 500）；
- 多重检验：FDR（Benjamini-Hochberg）为默认——但集合间相关使 BH 保守性变化；
- 排序指标选择：log2FC 排序 vs signed -log10(p) 排序 vs Wald z 排序——结果可差很大，报告须声明。
§2.4 C2:CGP 扰动签名的医学语义
3,555 个 CGP 集合大多成对出现（xxx_UP / xxx_DN）：某基因过表达/敲除/药物处理后上调或下调的基因。医学用途：
- 机制映射：疾病签名与扰动签名重叠 → 提示疾病模块被该通路/药物影响；
- 药物再利用：药物签名"逆转"疾病签名（Connectivity Map 思想的 MSigDB 版本）；
- 致癌通路激活：C6（189 个 oncogenic signatures）直接来自癌症基因扰动的 microarray 数据。
注意其局限：单细胞系、单时间点、microarray 平台——签名是"条件性事实"。
§2.5 C7/M7 免疫集合与免疫肿瘤学
- ImmuneSigDB（4,872）：免疫细胞谱系/状态/扰动的表达签名（GSEAs 平台系统化产出）；
- VAX（347）：疫苗响应签名——接种前后转录变化；
- Mouse M7（787）：Mouse Immune Dictionary（Cui et al. 2023）——小鼠免疫细胞状态的系统词典；2025.1 引入使小鼠免疫学分析不再依赖人源映射。
应用：肿瘤免疫微环境（TME）解卷积、免疫治疗响应预测、疫苗免疫监测研究。
§2.6 C5:HPO 表型-基因集的罕见病语义
C5 的 HPO 子集（5,793）把人类表型本体术语展开为关联基因集：“肾功能异常”、"感音神经性聋"各成一个集合。罕见病工作流：患者表型 → HPO 编码 → 对应基因集与患者外显子组排序基因的富集/重叠 → 候选基因。这与 Exomiser 类工具的语义一致——MSigDB 把这种"表型侧信息"提供给富集框架。
§2.7 C8/M8：单细胞与 bulk 的桥
C8（Human，866）与 M8（Mouse）来自单细胞测序研究的簇 marker：一个集合 = 一种细胞类型的 marker 基因。bulk 样本经 C8 富集/打分 → 细胞组成推断（与 CIBERSORT/xCell 类思想互补）；单细胞数据反过来用 C8 做跨研究标签传递。
§2.8 C3 调控靶点与上游因子推断
- MIR（2,598）：miRNA seed 序列靶点预测（miRDB v6.0 主力 + legacy）——miRNA 活性推断（批量靶点的协调下调 = 该 miRNA 激活证据）；
- TFT（1,116）：转录因子结合位点靶点（GTRD ChIP-seq 预测，TSS -1000/+100 bp 窗口 + legacy）——TF 活性推断。
与 DoRothEA/VIPER 等 regulon 资源的分工：C3 是"位点证据"层，DoRothEA 是"置信分级"层——两者可互校。
§2.9 C1 位置集合与染色体效应
302 个集合对应人类染色体细胞遗传带（如 chr1p36）——区域效应分析：CNV 片段内基因的协调变化常是"位置效应"而非通路效应。C1 在富集中作为"阴性对照/背景结构"使用可防止把 CNV 误读为通路激活——这是肿瘤数据分析的隐蔽坑。
§2.10 富集方法家族的对比语义
| 方法 | 框架 | 输入 | 相关性处理 | 何时用 |
|---|---|---|---|---|
| 经典 GSEA | FCS（competitive） | 全排序 | 置换检验保持基因相关 | 全排序 + 需 leading edge |
| fgsea | GSEA 的多级近似实现 | 全排序 | 同 GSEA | R 管线默认（快） |
| GSVA | 单样本打分 | 表达矩阵 | 无（打分层） | 特征工程/无组设计 |
| ssGSEA | 单样本排序打分 | 表达矩阵 | 无 | 快速打分/跨平台 |
| camera | FCS（competitive+correction） | 全排序 | 基因间相关校正 | 相关结构明显的数据 |
| fry | 残留旋转检验 | 表达矩阵 | 有 | limma 生态小样本 |
| ORA（超几何） | 过表达分析 | 阈值清单 | 无 | 只有清单时（降级使用） |
| singscore | 秩打分 | 表达矩阵 | 无 | 签名评分/单细胞 |
选择纪律：有全排序 → fgsea/camera；要样本级特征 → GSVA/ssGSEA；只有基因清单 → ORA（并声明其局限）；报告方法名 + 参数 + 集合版本。
§3 数据集规格
§3.1 规格总表
| 项目 | 规格 |
|---|---|
| 数据库名 | Molecular Signatures Database（MSigDB） |
| 维护方 | UC San Diego + Broad Institute |
| 资助 | NIH NCI（U24CA220341） |
| 当前版本 | Human v2026.1.Hs / Mouse v2026.1.Mm（2026-01-30） |
| 基因数据 | Ensembl 115 |
| Human 集合数 | 35,361（H + C1-C9 九大集合） |
| Mouse 集合数 | 17,068（MH + M1/M2/M3/M5/M7/M8） |
| Hallmark | 50（Human H 与 Mouse MH 同步） |
| 最大集合 | C5 ontology 16,283（GO 10,490 + HPO 5,793） |
| 格式 | GMT/GRP/XML/JSON/TSV/JSON bundle/SQLite |
| 标识符 | HGNC/MGI 符号 或 NCBI Entrez ID |
| 注册 | 免费注册后下载（邮箱） |
| 许可 | 数据 CC BY 4.0；GSEA 软件 BSD-style |
| 例外 | BioCarta 子集免责；KEGG 子集许可限制 |
| 引文 | Subramanian 2005 PNAS 必引 + 按需 Liberzon 2011/2015、Castanza 2023 |
| 官方入口 | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb |
§3.2 数据发布口径的地图
- 版本命名：年份.序号（2024.1 → 2025.1 → 2026.1）；Human 加 .Hs、Mouse 加 .Mm 后缀——引用必须带全（如 v2026.1.Hs）。
- 集合数滚动：35,361（v2026.1.Hs）随每次发布变化——历史论文中的"31,322"（v7.5.1）或"33,196"是当时口径，不可直接对比。
- Ensembl 对齐：基因数据随 Ensembl 年度更新（2024.1→112、2025.1→114、2026.1→115）——ID 映射表的版本也是口径的一部分。
- 双物种口径：Human 与 Mouse 分别计数与发布；Mouse 集合 ≠ Human 集合的直译（M1/M5 重建、M7 独立来源）。
- 新集合的版本戳：M7（2025.1 引入）、C9（2026.1 引入）——版本历史在 gene set 页面可查（如 CUI_ILC_IL15_RESPONSE_UP “2025.1.Mm: First Introduced”）。
§3.3 DAIMS 数据AI就绪度评估
| # | 维度 | 指标 | 评分（1-5） | 依据 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | A 可获得 | 免费获取 | 4 | CC BY 4.0；下载需免费注册（邮箱） |
| 2 | A 可获得 | 获取流程 | 4 | 网页逐集 + 全量 GMT 包 + SQLite；无匿名 FTP |
| 3 | A 可获得 | 分发格式 | 5 | GMT/GRP/XML/JSON/TSV/JSON bundle/SQLite 全覆盖 |
| 4 | A 可获得 | 历史版本回溯 | 4 | release notes 完整；旧版直接下载入口一般 |
| 5 | D 文档 | 官方文档 | 5 | 集合详情页/方法指南/Data Formats/培训 |
| 6 | D 文档 | 方法透明度 | 5 | Hallmark 方法论论文 + 每集合 attribution |
| 7 | D 文档 | 引用规范 | 5 | 官网明确引文组合（2005 必引+按需） |
| 8 | I 互操作 | 标识符 FAIR | 4 | HGNC/MGI/Entrez 双轨；符号改名静默漂移 |
| 9 | I 互操作 | 本体对齐 | 5 | GO/HPO 原生内嵌；来源数据库全标注 |
| 10 | I 互操作 | 跨资源整合 | 5 | R/Python 生态全接入（msigdbr/fgsea/GSVA） |
| 11 | M 元数据 | 参数元数据 | 4 | 集合名/描述/来源/版本；成员级证据分层弱 |
| 12 | M 元数据 | 版本元数据 | 5 | 版本历史 per gene set + Ensembl 对齐戳 |
| 13 | S 可持续 | 治理机制 | 5 | UCSD+Broad 双机构；NCI 资助；20+ 年连续 |
| 14 | S 可持续 | 资源持续供给 | 5 | GSEA 生态标准地位；年度发布稳定 |
综合 63/70（4.5/5）——格式与生态互操作是满分项（SQLite/JSON/多语言包全接）；扣分在注册墙与符号漂移两个工程细节。
§3.4 存储与计算需求
- 全量体积：GMT/JSON 全库数十 MB 级（压缩）；SQLite 单文件——笔记本全装无压力。
- 内存：35,361 集全量入内存做富集（fgsea）< 2 GB——单机全谱分析完全可行。
- 打分矩阵：GSVA/ssGSEA 输出为样本 × 集合矩阵（如 5,000 样本 × 10,000 集合 = 千万级单元格）——列存格式（Parquet）推荐。
- 置换计算：GSEA 排列检验（1,000 次）在大集合多集合时计算上升——fgsea 的多级近似把成本压到秒级。
- 注册与合规：注册一次后脚本内使用本地快照——避免分析中途重下导致版本漂移。
§3.5 获取通道
- 网页浏览：Browse by collection/name、Search by keyword、gene set 详情页（成员/来源/版本历史/overlap 工具/表达谱视图）。
- 下载页：每个集合的 GMT（符号版/Entrez 版）+ JSON bundle；全库 SQLite。
- R/Bioconductor：msigdb 包（ExperimentHub，GeneSetCollection 对象；KEGG 需 appendKEGG()）；msigdbr（CRAN，tibble，多物种 ortholog）。
- GSEA desktop / GenePattern：图形界面运行 GSEA/ssGSEA（Java；4.4.0 需 Java 21）。
- Python 生态：gseapy（fgsea 算法 Python 实现 + msigdbr 数据桥）、decoupler（集合打分）。
- NDEx：gene set 以网络形式导出互动查看。
§3.6 口径对齐表
| 数字 | 口径 A | 口径 B | 使用建议 |
|---|---|---|---|
| Human 总集数 | 35,361（v2026.1.Hs） | 31,322（v7.5.1）/33,196（v7.x） | 永远带版本号 |
| Mouse 总集数 | 17,068（v2026.1.Mm） | 2025.1 前无 M7 | 版本戳 |
| Hallmark | 50（H 与 MH 同构） | “数百个癌症集合”（C6 189） | 50 是精选不是全部 |
| GO 集合 | 10,490（C5:GO） | GO 官网 4 万+ 术语 | MSigDB 只收有基因注释的术语 |
| 免疫集合 | C7 5,219（Human） | M7 787（Mouse） | 数字悬殊是来源不同 |
| 扰动签名 | C2:CGP 3,555 | C9 62（计算扰动） | 来源与粒度不同 |
§3.7 版本选择纪律
- 新分析：用当前版（v2026.1）——除非复现旧结果。
- 方法学三元组：MSigDB 版本 + 标识符版本（HGNC 日期/Ensembl 版）+ 集合过滤规则——写入论文方法节。
- 跨版本对比：gene set 页的 Version history 查集合级变更；集合成员 diff 是跨版本比较的前置动作。
- 快照存档：下载即存（文件名带版本）——分析中途不重下。
- Mouse 独立口径：不要用 Human v2026.1.Hs 配 Mouse v2025.1.Mm——双物种版本对齐。
§3.8 数据文件与字段详表
| 数据面 | 粒度 | 关键字段 |
|---|---|---|
| GMT 文件 | 每集合一行 | name、description、成员基因（符号/Entrez） |
| JSON bundle | 每集合一对象 | name、systematicName、pmid、sourceDatabase、description、geneSymbols、msigdbVersion |
| SQLite | 基因集×基因 对 | gene_set、gene、collection、subcollection、version |
| gene set 详情页 | 每集合 | 成员表（符号/Entrez/描述）、来源文献、贡献者、平台命名空间、版本历史、overlap 工具、表达谱 |
| Release notes | 每 release | 新增/更新集合清单、Ensembl 版本、集合数变化 |
| Mouse 侧 | 同上 | + mapping 方式（MGI ortholog vs native rebuild） |
§4 数据结构
§4.1 对象模型
MSigDB（版本 v2026.1）
├── Human（.Hs）
│ ├── H（50） hallmark：提炼集
│ ├── C1（302） positional：细胞遗传带
│ ├── C2（7,670） curated：CGP 3,555 + CP 4,115
│ │ └── CP 子集：REACTOME/WIKIPATHWAYS/KEGG_MEDICUS/BIOCARTA/PID/KEGG_LEGACY
│ ├── C3（3,714） regulatory：MIR 2,598 + TFT 1,116
│ ├── C4（1,006） computational：3CA/CGN/CM
│ ├── C5（16,283） ontology：GO:BP/CC/MF + HPO
│ ├── C6（189） oncogenic signatures
│ ├── C7（5,219） immunologic：ImmuneSigDB + VAX
│ ├── C8（866） cell type signatures
│ └── C9（62） computational perturbation signatures（2026.1 新增）
└── Mouse（.Mm）
├── MH（50） ortholog hallmark
├── M1/M2/M3/M5 物种特异或映射
├── M7（787） 免疫词典（2025.1）
└── M8 单细胞类型
§4.2 下载与 GMT 解析（Python）
#!/usr/bin/env python3
"""MSigDB GMT 下载与解析（以 Hallmark 为例）
官方下载页：https://www.gsea-msigdb.org/gsea/downloads.jsp
（免费注册后可获得直接下载链接；此处示例本地已有 GMT 文件）
"""
from pathlib import Path
def read_gmt(path: str) -> dict[str, tuple[str, list[str]]]:
"""GMT → {gene_set: (description, genes)}"""
out = {}
for line in Path(path).read_text().splitlines():
if not line.strip():
continue
parts = line.split("\t")
out[parts[0]] = (parts[1], [g for g in parts[2:] if g])
return out
h = read_gmt("msigdb_v2026.1.Hs_H.txt")
print("Hallmark 集数:", len(h)) # 50
name, genes = h["HALLMARK_APOPTOSIS"]
print("HALLMARK_APOPTOSIS:", len(genes), "genes") # 典型 ~160
print("样例成员:", genes[:5])
§4.3 msigdbr 全库获取（R/Python 双轨）
#!/usr/bin/env python3
"""gseapy 内置 msigdbr 数据桥（Python）"""
import gseapy as gp
# 全部 Human 集合（tibble 形式）
df = gp.get_library_name() # 可用库列表（版本随 gseapy 打包）
h = gp.get_library("MSigDB_Hallmark_2020") # Hallmark
c5 = gp.get_library("MSigDB_Gene_Ontology")
print("Hallmark 集数:", len(h))
# 富集分析一行流（enrichr 后端）
enr = gp.enrichr(gene_list=["TP53","BAX","CASP3","BCL2","FAS"],
gene_sets="MSigDB_Hallmark_2020",
outdir=None)
print(enr.res2d[["Term","Adjusted P-value","Overlap"]].head())
# R 侧：msigdbr + fgsea 标准管线
library(msigdbr); library(fgsea)
mdf <- msigdbr(species = "Homo sapiens", category = "H") # Hallmark
pathways <- split(mdf$gene_symbol, mdf$gs_name)
stats <- rnorm(20000, sd = 2); names(stats) <- sprintf("GENE%d", 1:20000)
fg <- fgseaMultilevel(pathways, stats, minSize = 15, maxSize = 500)
fg[order(fg$pval), ][1:5, c("pathway", "NES", "pval", "padj")]
§4.4 GSVA 通路活性矩阵构建
#!/usr/bin/env python3
"""GSVA：样本 × 通路活性矩阵（AI 特征化核心步骤）"""
import pandas as pd
from gsva import gsva # 或 R: GSVA::gsva()
# expr: DataFrame（基因 × 样本），index 为 HGNC 符号
# pathways: {gene_set: [genes]}
act = gsva(expr, pathways, method="gsva", min_sz=15, max_sz=500)
# act: DataFrame（通路 × 样本）——后续可直接接 ML 管线
act.T.to_parquet("pathway_activity.parquet")
print(act.shape) # (集合数, 样本数)
§4.5 Hallmark 与全库的集合选择策略
def choose_collections(analysis_goal: str) -> list[str]:
"""场景 → 集合选择策略（减少多重检验与语义稀释）"""
map_ = {
"差异表达解读": ["H", "C2:CP"], # 主题级 + 通路级
"药物机制": ["C2:CGP", "C6"], # 扰动签名
"免疫分析": ["C7"] if True else ["M7"],
"细胞组成": ["C8"],
"表型-基因": ["C5:HPO"],
"调控推断": ["C3"],
"全谱探索": ["H", "C2", "C5", "C7"], # 慎用：多重检验翻倍
}
return map_.get(analysis_goal, ["H"])
# 纪律：每加一个集合，FDR 负担翻倍——"H first, expand only with reason"
§4.6 Overlap 与集合冗余检测
#!/usr/bin/env python3
"""集合间重叠度：识别"伪独立"的重复集合"""
import itertools
import numpy as np
def jaccard(a: set, b: set) -> float:
return len(a & b) / max(1, len(a | b))
sets = {k: set(v[1]) for k, v in read_gmt("msigdb_v2026.1.Hs_C2_CGP.txt").items()}
keys = list(sets)[:500] # 抽样演示
J = np.zeros((len(keys), len(keys)))
for i, j in itertools.combinations(range(len(keys)), 2):
J[i, j] = jaccard(sets[keys[i]], sets[keys[j]])
hi = np.argwhere(J > 0.5)
print("Jaccard>0.5 的集合对数:", len(hi)) # CGP 里大量同源对（xxx_UP/DN 系列等）
§4.7 元数据与可复现指纹
import hashlib, json
fingerprint = {
"msigdb_version": "v2026.1.Hs",
"ensembl": 115,
"identifier": "HGNC_symbol",
"collections_used": ["H", "C2:CP"],
"filters": {"minSize": 15, "maxSize": 500},
"gmt_sha256": hashlib.sha256(open("msigdb_v2026.1.Hs_H.txt","rb").read()).hexdigest()[:16],
}
print(json.dumps(fingerprint, ensure_ascii=False, indent=1))
§4.8 完整性清单
发布/分析即检：
- GMT 行数 = 期望集合数（对照 release notes）；
- 集合名唯一（重复名检测）；
- 成员符号全部命中当前命名空间（未命中列表人工复核——HGNC 改名漂移）；
- 集合大小分布报告（<15 与 >500 的比例）；
- 版本三元组（MSigDB/Ensembl/下载日期）写入指纹。
§4.9 数据血缘
上游来源 MSigDB 处理 消费方
───────── ────────── ──────
Reactome/WikiPathways/KEGG ─▶ C2:CP 通路集 ─┐
BioCarta/PID ─▶ C2:CP │
PubMed 文献扰动实验 ─▶ C2:CGP/C6 ├─▶ GSEA/fgsea/ssGSEA/GSVA
GO/HPO 本体 ─▶ C5 本体集 │ clusterProfiler/camera/fry
miRDB/GTRD 靶点预测 ─▶ C3 调控集 │ AI 特征层（通路活性矩阵）
ImmuneSigDB/VAX ─▶ C7 免疫集 │
单细胞簇 marker ─▶ C8/M8 ┘
Mouse Immune Dictionary ─▶ M7（2025.1）
癌基因依赖转录响应 ─▶ C9（2026.1）
§4.10 集合过滤与统计指纹（实战代码）
#!/usr/bin/env python3
"""集合大小过滤 + 分析指纹生成（可复现性的最小实现）"""
import json
import hashlib
from collections import Counter
gmt = read_gmt("msigdb_v2026.1.Hs_all.txt") # §4.2 的解析函数
# 1) 大小过滤（惯例 15-500）
keep = {k: v for k, v in gmt.items() if 15 <= len(v[1]) <= 500}
sizes = Counter(len(v[1]) for v in gmt.values())
print(f"原始 {len(gmt)} 集 → 过滤后 {len(keep)} 集")
# 2) 重复成员检测（完全相同的集合）
seen, dup = {}, []
for k, (_, genes) in gmt.items():
sig = tuple(sorted(genes))
if sig in seen:
dup.append((k, seen[sig]))
seen[sig] = k
print("完全重复集合对:", dup[:5])
# 3) 分析指纹（写入实验记录/论文补充材料）
fingerprint = {
"msigdb": "v2026.1.Hs",
"n_sets_raw": len(gmt),
"n_sets_used": len(keep),
"size_filter": [15, 500],
"gmt_sha256": hashlib.sha256(
open("msigdb_v2026.1.Hs_all.txt", "rb").read()).hexdigest(),
}
Path("msigdb_fingerprint.json").write_text(
json.dumps(fingerprint, indent=1))
§5 下游分析协议
§5.1 任务×资源速查表
| 任务 | 集合 | 方法 | 输出 |
|---|---|---|---|
| DEG 结果解读 | H + C2:CP | fgsea/clusterProfiler | 富集表 + leading edge |
| 单样本通路活性 | H | ssGSEA/GSVA | 样本×通路矩阵 |
| 药物机制假设 | C2:CGP + C6 | 反向富集（疾病签名 vs 药物签名） | 逆转/同向得分 |
| 免疫表型 | C7/M7 | 打分 + 解卷积 | TME 组成/状态 |
| 细胞注释 | C8/M8 | marker overlap | 类型标签 |
| TF/miRNA 活性 | C3 | 靶点集合打分 | 调控因子活性 |
| 罕见病候选 | C5:HPO | 表型集富集 | 候选基因表 |
| CNV 区域检查 | C1 | 带集合富集 | 区域效应报告 |
§5.2 差异表达 → 通路解读协议
- 全基因排序统计量选择（推荐 Wald z 或 signed -log10 p）；
- 集合选择：H 起步（50 集，多重检验轻）→ 发现弱信号再扩 C2:CP；
- 过滤：minSize 15 / maxSize 500；
- 富集：fgseaMultilevel（R）或 gseapy（Python）；FDR 0.05；
- leading edge 提取 → 核心驱动基因清单；
- 集合冗余检查：高重叠集合合并解释（如 E2F 系列集）；
- 报告：版本三元组 + 排序统计量 + 过滤参数。
§5.3 通路活性特征化协议（AI 前置）
- 表达矩阵归一化（log/TMM/TPM 决策声明）；
- GSVA/Hallmark 打分 → 通路活性矩阵（样本 × 50）；
- 批次校正（如 ComBat）在打分后执行——通路层校正更稳；
- 模型输入（分类/生存/聚类）+ 特征重要性 → 通路级解释；
- 验证：置换标签 + 跨队列外部验证；
- 解读回到基因层：top 通路取 leading edge 溯源。
§5.4 药物-疾病反向富集协议
- 疾病签名：病例 vs 对照 top 差异基因（UP/DN 各 N 个）；
- 药物签名库：C2:CGP 中的 xxx_UP/xxx_DN 对；
- 打分：连接性得分（UP 重叠 - DN 重叠）；
- 逆转候选 = 药物签名与疾病签名反相关的集合；
- 文献复核 + 独立队列验证——候选只是假设。
§5.5 失败模式清单
- 阈值化输入：用 DEG 清单而非全排序——GSEA 的统计学前提被破坏；
- 集合滥用：一次跑 3.5 万集合——FDR 全线 0.9+；从 H 起步；
- 未声明排序统计量：log2FC vs z 排序结果不同；
- 小集病态：<15 基因的集合假阳性集中；
- CNV 混淆：肿瘤数据不查 C1 区域效应——把拷贝数变化当通路激活；
- 跨物种直推：Human 集合直接用于小鼠基因符号—— ortholog 映射缺失；
- 版本漂移：半年后重跑集合数变了——快照存档；
- 冗余误读：高重叠集合被当成独立证据——overlap 检查。
§5.6 校准与验证协议
- 阳性对照：已知机制的扰动数据应命中预期集合（如 EGF 刺激 → HALLMARK_EGFR_SIGNALING 类）；
- 阴性对照：随机排序统计量下的 FDR 分布应为均匀；
- 敏感性：minSize/maxSize 扫描 → 结果集合稳定性；
- 跨集合家族：H 与 C2:CP 对同一数据的结果一致性检查；
- 外部复现：第二队列/GEO 公共数据重跑 → top 集合重现率。
§6 实证结果与方法学分析
§6.1 二十年增长的三段结构
- 2005-2011（方法期）：GSEA 方法 + 初始集合（3.0 版本规范化）；
- 2011-2020（扩张期）：C1-C8 陆续成型（v7.x 时代 3 万+ 集合）——冗余问题显现；
- 2015/2020-2026（提炼与原生化期）：Hallmark 提炼（2015）、Mouse 原生化（2023 论文）、M7 免疫（2025）、C9 扰动签名（2026）——从"多"到"精"再到"物种完整"。
§6.2 Hallmark 提炼的实证收益
- 8,380 → 50：压缩 167 倍，覆盖 C1-C6 的 4,022 个 founder 集合；
- 多重检验负担从万级降到 50——单次分析的计算与 FDR 成本同步下降；
- 表达验证剔除"不协调"基因——每集成为"协调响应单元"；
- 后果：H 成为论文方法节的默认选择——"用 Hallmark 做 GSEA"成为可复现短语。
§6.3 集合冗余的实证规模
C2:CGP 中同源集合对大量存在（同一 GEO 数据集的不同截止阈值、UP/DN 对、系列时间点）——Jaccard>0.5 的集合对成百上千。直接全库富集的后果：top 结果被"一个生物学事件 × 十个集合变体"占据。纪律：overlap 检查或从 H 起步。
§6.4 Mouse 原生化的实证意义
Castanza 2023（Nature Methods）之前：小鼠数据研究者的选择是"把数据映射到人类集合"（ortholog 映射损耗）或"不用 GSEA"。之后：M1-M8 原生集合 + M7 免疫词典（2025）——小鼠免疫学研究获得与人类同等的富集基础设施。M1/M5 的"重建而非映射"决策（positional/ontology 物种特异）是方法论诚实：映射只在语义可映射处使用。
§6.5 八个真实坑点
- 坑点 1：阈值化输入——把 DEG 清单当 GSEA 输入；全排序才是方法前提。
- 坑点 2：全库轰炸——3.5 万集合一次跑完；FDR 稀释 + 冗余淹没；从 H 起步。
- 坑点 3：版本不写——"MSigDB 基因集"没有版本号不可复现；写 v2026.1.Hs。
- 坑点 4：跨物种直推——Human 集合用于小鼠符号；经 msigdbr ortholog 或用 M 系。
- 坑点 5：CNV 当通路——肿瘤数据不做 C1 区域检查；拷贝数区域效应污染结果。
- 坑点 6：冗余当独立——高重叠集合的重复命中当多证据；overlap 检查。
- 坑点 7：符号漂移——HGNC 改名使成员静默变化；标识符版本入指纹。
- 坑点 8：许可例外忽略——BioCarta/KEGG 子集的再分发限制；产品集成前核对。
§6.6 审稿人自查清单
- [ ] MSigDB 版本（v2026.1.Hs）+ Ensembl 版 + 下载日期？
- [ ] 排序统计量与方向约定（UP/DN 语义）？
- [ ] 集合选择及理由（为何 H 而非全库）？
- [ ] minSize/maxSize 与 FDR 方法？
- [ ] Mouse 数据用了 M 系或声明 ortholog 映射？
- [ ] leading edge 成员可溯源？
- [ ] CNV 数据的区域效应检查？
- [ ] 引文含 Subramanian 2005（+Castanza 2023 若用 Mouse）？
§6.7 版本治理的方法学含义
年度-半年发布 + Ensembl 对齐使 MSigDB 是"活的语义层"：集合成员会因符号改名/来源更新而变化。可复现最小实践：版本三元组 + GMT 文件 SHA256 指纹 + 快照存档。gene set 页的 Version history 是集合级变更的权威记录。
§6.8 与其它本体资源的整合张力
MSigDB 内嵌 GO/HPO，但 C5 是"扁平化"（术语 → 基因集），丢失本体层级与证据码（IEA/EXP）。需要层级感知的分析（如 GO 所有子节点汇总）应回 GO 官方工具（topGO/GOstats）；MSigDB 的价值在"跨源统一"不在"本体精读"。同理 HPO 的稀有度与深度信息需回 HPO 官方。
§6.9 集合语义的解读纪律
- C2:CP 是"专家版通路快照"：Reactome 集合是上游版本的投影——引用机制细节回 Reactome 官网；
- CGP 是"条件性签名"：xxx_UP 是"该扰动下上调"不是"该通路基因"；
- H 是"协调响应核心"：成员经表达验证，不是文献全收；
- C8 是"簇 marker"：一个集合一种细胞类型，但 marker 跨研究不总一致。
§7 AI 就绪指南与应用场景
§7.1 MSigDB 在医疗 AI 中的四种喂法
- 特征工程：GSVA/ssGSEA → 样本 × 通路活性矩阵 → 低维语义特征（50 Hallmark 特征往往优于 2 万基因特征）；
- 先验结构：基因集作为图/模型先验（通路约束的神经网络、group lasso 的组结构）；
- 解释层：基因级模型的输出聚合到通路层——模型解释从"基因重要性"升维到"机制语句"；
- 标签源：C6/CGP 扰动签名做弱监督（"该样本像 MYC 激活"分类器）。
§7.2 通路活性挖掘管线实操配方
表达矩阵（基因×样本）→ 归一化 → GSVA 打分（H/C2:CP）
→ 批次校正 → 通路活性矩阵（Parquet）
→ ML 任务（分类/生存/聚类）→ 通路级特征重要性
→ leading edge 溯源 → 机制假设 → 外部验证
§7.3 模型选型与迁移决策
| 模型 | 何时用 | 注意 |
|---|---|---|
| group lasso（组=集合） | 特征选择 + 通路选择 | 组间重叠需处理（overlap group lasso） |
| 通路约束 GNN | 有基因-通路二部图 | 用 H 减少节点冗余 |
| GSVA + 梯度提升 | 小样本表格任务 | 50-1000 维输入最优 |
| PLM/基因嵌入 | 有序列/网络信息 | 通路打分作为协变量融合 |
| 弱监督（CGP 标签） | 无标注队列 | 标签噪声显式建模 |
§7.4 公平性：集合宇宙的覆盖偏倚
MSigDB 继承文献偏倚：癌症/免疫/代谢通路集合远多于罕见病与少数族裔健康研究通路；HPO 集合覆盖临床表型但颗粒不均。AI 后果：通路特征模型对"文献热点疾病"性能好、"冷门表型"失效。对策：per-disease 分桶评测；冷门场景补充原生本体（HPO 官方全量）而非依赖 MSigDB 投影。
§7.5 任务×资源速查表
| AI 任务 | MSigDB 用法 | 关键集合 | 评测要点 |
|---|---|---|---|
| 表型分类 | GSVA 特征 | H | 跨队列验证 |
| 生存预测 | 通路评分 Cox | H+C2:CP | C 指数 + 通路稳定性 |
| 药物响应 | 扰动签名特征 | C2:CGP+C6 | IC50 外部验证 |
| 细胞类型解卷积 | marker 集打分 | C8/M8 | 与流式/单细胞对照 |
| 免疫治疗响应 | 免疫签名 | C7/M7 | 队列 + 生境分层 |
| 机制发现 | 反向富集 | C2:CGP | 文献 + 独立数据验证 |
§7.6 端到端案例：肿瘤分型的通路级解释
1) TCGA RNA-seq（n=500）→ 归一化
2) GSVA × Hallmark 50 → 通路活性矩阵（500×50）
3) 共识聚类 → 3 个亚型
4) 亚型差异通路：HALLMARK_EMT（亚型A↑）、HALLMARK_INTERFERON_GAMMA_RESPONSE（亚型B↑）
5) leading edge 溯源 → EMT 驱动基因（VIM/CDH1 轴）
6) 外部验证：独立队列同管线 → 两通路重现
7) 产出：分型 + 机制语句 + 可复现管线（版本三元组入方法节）
§7.7 报告模板：方法学段落骨架
通路富集分析使用 MSigDB v2026.1.Hs（2026-01-30 发布，基因数据
对齐 Ensembl 115，标识符为 HGNC 符号；下载日期 <DATE>，GMT 文件
SHA256 <HASH>）。主分析使用 Hallmark 集合（n=50）；扩展分析使用
C2 canonical pathways 子集（n=4,115）。基因集大小过滤为
15 ≤ size ≤ 500。GSEA 实现采用 fgseaMultilevel（R 4.x），
排序统计量为 DESeq2 Wald z，FDR 采用 Benjamini-Hochberg 校正
（阈值 0.05）。小鼠同源分析使用 msigdbr ortholog 映射（声明：
映射损耗已在补充材料讨论）。
§7.8 成本与排期模板
| 阶段 | 工作 | 预算 |
|---|---|---|
| 周 1 | 下载注册 + GMT 解析 + 版本指纹 | 0.5 人日 |
| 周 1-2 | 富集/打分管线搭建 + 对照验证 | 1-2 人日 |
| 周 2 | 集合选择实验（H vs CP vs 扩展） | 1 人日 |
| 周 3 | ML 任务接入（GSVA 特征）+ 调参 | 2-4 人日 |
| 周 4 | 外部验证 + 方法学写作 | 1-2 人日 |
§7.9 消融案例：特征层选择对分类性能的影响
同一 TCGA 分型任务的三档特征（示意性结论方向，具体以自算为准）：
- 原始 2 万基因：过拟合风险高、解释为零；
- GSVA × 全库 1.6 万集合：维度灾难、FDR 冗余干扰特征选择；
- GSVA × Hallmark 50：维度最低、每维有机制名、性能常与全基因持平或更好。
教训：集合选择本身是超参数——H 是稳健默认，扩展需要理由与验证。
§8 伦理、许可与合规
§8.1 许可与义务结构
| 资产 | 许可 | 义务 |
|---|---|---|
| MSigDB 基因集（全部集合） | CC BY 4.0（© 2004-2026 Broad/MIT/UC） | 署名（引 Subramanian 2005 等） |
| GSEA 软件 | BSD-style 开源 | 许可声明 |
| BioCarta 子集 | BioCarta 免责声明附加（© 2000-2017） | 遵守其免责条款 |
| KEGG 子集 | 受 KEGG 许可限制 | 不违反 KEGG 非商业条款；Bioconductor 分发不含 |
| 注册账号 | 免费 | 邮箱用于资助报告 |
§8.2 引用与致谢模板
基因集注释来自 Molecular Signatures Database (MSigDB) v2026.1.Hs，
UC San Diego + Broad Institute（https://www.gsea-msigdb.org）。
方法引用：Subramanian A, Tamayo P, et al. Gene set enrichment
analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide
expression profiles. PNAS 2005;102(43):15545-15550.
集合引用：Liberzon A, et al. Cell Syst. 2015;1(6):417-425 (Hallmark)。
（使用 Mouse：另引 Castanza AS, et al. Nat Methods 2023.）
各基因集的原始来源文献见其详情页。
§8.3 国内合规路径
- CC BY 4.0 开放许可：科研/商业均可，署名义务必须履行；
- 数据为知识注释（无人类受试者数据）——不涉人类遗传资源出境审批；
- 产品集成（如生信云平台内置 MSigDB）：CC BY 4.0 允许，署名页 + 版本声明 + KEGG/BioCarta 子集的单独处理（可剔除或替换）；
- 商业软件内置建议：剔除 KEGG 子集或按 KEGG 商业许可另行授权。
§8.4 商业使用边界
- 允许：商业分析服务、生信软件集成、数据库产品（CC BY 4.0）；
- 边界 1：KEGG_MEDICUS/KEGG_LEGACY 子集——KEGG 本体许可为非商业，商业产品应剔除或授权；
- 边界 2：BioCarta 子集免责条款随附；
- 边界 3：商标（GSEA/MSigDB 名称）按官方品牌惯例使用。
§8.5 合规台账最小模板
| 字段 | 示例 |
|---|---|
| 数据集 | MSigDB v2026.1.Hs（2026-01-30） |
| 下载 URL/日期 | gsea-msigdb.org/downloads / 2026-09-20 |
| 许可 | CC BY 4.0（Broad/MIT/UC） |
| 例外处理 | KEGG 子集已剔除（商业产品） |
| 署名方式 | Subramanian 2005 PNAS + 版本声明 |
| 使用场景 | 通路富集模块 |
| 再分发 | 附许可文本 + 版本戳 |
§8.6 治理语义
MSigDB 的治理是"双机构 + 方法论文驱动"：UC San Diego（方法发明方）与 Broad（数据工程方）共建；每次方法论升级（GSEA 2005/Hallmark 2015/Mouse 2023）都伴随同行评议论文——数据演进有论文级的透明度。NCI 资助保证连续性；免费注册（资助报告）形成轻量问责闭环。
§9 谱系与生态
§9.1 基因集资源时间线
| 年份 | 事件 |
|---|---|
| 2003 | Mootha（GSEA 前身）Nat Genet |
| 2005 | GSEA/MSigDB 诞生（PNAS） |
| 2007-2011 | GO/KEGG/Reactome 集合陆续纳入；3.0 规范化 |
| 2011-2015 | C7 免疫/C8 细胞类型扩张；Hallmark 提炼（2015） |
| 2015-2022 | v7.x 时代：集合数破 3 万；单细胞 C8 |
| 2023 | Mouse 原生化（Nature Methods） |
| 2024 | 版本命名切换为年份制（2024.1，Ensembl 112） |
| 2025 | M7 免疫引入（Ensembl 114） |
| 2026 | C9 扰动签名引入（Ensembl 115） |
§9.2 术语表
| 术语 | 含义 |
|---|---|
| GSEA | 基因集富集分析（全排序加权检验） |
| GMT | Gene Matrix Transposed——每行一集合的 tab 格式 |
| Hallmark | 50 个提炼的协调表达主题集合 |
| NES | 归一化富集得分 |
| Leading edge | 贡献 ES 的成员子集 |
| ssGSEA | 单样本 GSEA 打分 |
| GSVA | 基因集变异分析（样本级通路活性） |
| CGP | chemical and genetic perturbations（化学/遗传扰动签名） |
| ImmuneSigDB | 免疫签名子库（C7 主体，4,872） |
| Ortholog mapping | 直系同源映射（人→鼠基因对应） |
| FDR | 假发现率（BH 校正） |
| HPO | 人类表型本体 |
| Competitive test | 集合基因 vs 其它基因的检验框架 |
| Connectivity score | 疾病签名与药物签名的逆转得分 |
§9.3 资源选型决策树
需要通路/基因集分析？
├─ 想要"开箱即用"的统一语义 ──▶ MSigDB（H 起步）
│ ├─ 有全排序 ──▶ GSEA/fgsea
│ ├─ 只有单样本 ──▶ ssGSEA/GSVA 打分
│ └─ Mouse 数据 ──▶ M 系原生集合（M7 免疫）
├─ 需要通路层级/反应细节 ──▶ Reactome 官方
├─ 需要本体精读（证据码/层级）──▶ GO/HPO 官方工具
├─ 需要调控因子活性分级 ──▶ DoRothEA/VIPER（可与 C3 互校）
└─ 商业产品需 KEGG ──▶ 向 KEGG 申请授权（勿用 MSigDB 内嵌子集绕许可）
§9.4 与本库其他条目的关系
- Reactome 条目：MSigDB CP:REACTOME（1,839 集）的上游——细节回源；
- GO 条目：C5:GO 的源头；MSigDB 是其"富集友好投影"；
- HPO 条目：C5:HPO 的源头——罕见病富集的语义层；
- TCGA/GTEx 条目：典型消费方——表达数据 + MSigDB = 通路分析标准组合；
- IntAct 条目：蛋白互作网络与基因集的两层语义（边 vs 组）。
§9.5 组合使用建议
- MSigDB + TCGA：癌症分型/通路激活的标准管线；
- MSigDB + GTEx：正常组织基准 → 肿瘤偏离度；
- MSigDB + scRNA-seq：C8/M8 marker 打分做跨研究标签传递；
- MSigDB + DrugBank/CMap：扰动签名 + 药物靶点 = 再利用推理；
- MSigDB + HPO 官方：罕见病候选基因流程（富集 + 语义相似度）。
§9.6 基因集资源的生态角色
MSigDB 是基因集语义的"清算层"：上游（本体/通路库/文献/计算）→ 统一封装（GMT）→ 下游（全部富集工具与 AI 管线）。它不追求上游的细节保真（那是源库的事），而追求"一次接入、处处可用"——与 IntAct 在互作领域的清算所角色同构。
§9.7 通路资源家族的光谱定位
结构精细 ◀────────────────────────▶ 使用便捷
Reactome KEGG GO WikiPathways MSigDB(CP) MSigDB(H)
（反应级） （本体级） （集合级） （主题级）
§9.8 MSigDB 生态的圈层地图
| 圈层 | 成员 | 关系 |
|---|---|---|
| 核心 | Human/Mouse MSigDB + GSEA 软件 | 同团队 |
| 上游 | Reactome/KEGG/WikiPathways/BioCarta/PID/GO/HPO/miRDB/GTRD | 来源库 |
| 签名源 | GEO 扰动实验/ImmuneSigDB/Mouse Immune Dictionary | 数据源 |
| 方法层 | fgsea/GSVA/ssGSEA/camera/fry/singscore/clusterProfiler | 消费算法 |
| 语言绑定 | msigdbr（CRAN）/msigdb（Bioconductor）/gseapy（PyPI） | 工程接入 |
| 终端 | TCGA/GTEx 分析、药物发现、AI 特征层 | 应用 |
§10 资源导航与 FAQ
§10.1 官方资源导航
| 资源 | URL |
|---|---|
| MSigDB 首页 | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb |
| Human Collections | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/human/collections.jsp |
| Mouse Collections | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/mouse/collections.jsp |
| 下载页 | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/downloads.jsp |
| GSEA 软件 | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/downloads.jsp |
| Release Notes | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/notes.html |
| GitHub（GSEA-MSigDB） | https://github.com/GSEA-MSigDB |
| msigdbr（CRAN） | https://igordot.github.io/msigdbr/ |
| msigdb（Bioconductor） | https://bioconductor.org/packages/msigdb/ |
§10.2 关键文献
| 论文 | 价值 | 标识 |
|---|---|---|
| Subramanian 2005（方法） | GSEA + MSigDB 诞生 | PNAS 102(43):15545-15550; doi:10.1073/pnas.0506580102 |
| Mootha 2003（前身） | 方法雏形（线粒体疾病） | Nat Genet 34:267-273 |
| Liberzon 2011 | MSigDB 3.0 规范化 | Bioinformatics 27(12):1739-1740 |
| Liberzon 2015 | Hallmark 方法论 | Cell Systems 1(6):417-425 |
| Castanza 2023 | Mouse 原生化 | Nat Methods; doi:10.1038/s41592-023-02014-7 |
| Cui 2023 | Mouse Immune Dictionary（M7 源） | M7 引文 |
§10.3 站内延伸阅读
- Reactome 通路数据库 — CP:REACTOME 的上游（若已发布）
- Gene Ontology — C5:GO 的源头（若已发布）
- HPO 人类表型本体 — C5:HPO 的源头（若已发布）
- TCGA 癌症基因组图谱 — 标准消费方
- GTEx 组织表达数据库 — 正常组织基准
- IntAct 分子相互作用数据库 — 互作边与基因集的两层语义
§10.4 FAQ
Q1：MSigDB 和 GSEA 是什么关系？
GSEA 是方法/软件（UC San Diego + Broad），MSigDB 是配套基因集库——"方法 + 数据"一体两面；绝大多数 GSEA 论文用的集合来自 MSigDB。
Q2：当前版本有多少基因集？
Human v2026.1.Hs 共 35,361 个（九大集合）；Mouse v2026.1.Mm 共 17,068 个（2026-01-30 发布，Ensembl 115）。
Q3：Hallmark 是什么？为什么大家都用它？
50 个提炼集合：从 C1-C6 的 8,380 集合聚类（600 簇）+ 人工评审得到 50 个生物学主题，成员经表达协调性验证（4,022 个 founder）。用它是因为低冗余 + 主题清晰 + 多重检验负担轻。
Q4：九大集合分别是什么？
H（Hallmark 50）、C1（位置 302）、C2（精选 7,670：扰动 CGP + 通路 CP）、C3（调控靶点 3,714）、C4（计算 1,006）、C5（本体 16,283：GO+HPO）、C6（癌症签名 189）、C7（免疫 5,219）、C8（细胞类型 866）、C9（扰动签名 62，2026.1 新增）。
Q5：Mouse 侧有哪些集合？
MH（50，对应 H）、M1（341）、M2（2,771）、M3（2,047）、M5（10,839）、M7（787 免疫，2025.1 引入）、M8（细胞类型）。多数经 MGI 同源映射，M1/M5 物种特异重建。
Q6：怎么引用？
必引 Subramanian et al. 2005 PNAS（方法）；按需加 Liberzon 2011/2015；用 Mouse 必加 Castanza 2023 Nat Methods；每个基因集的来源文献见其详情页。
Q7：许可证是什么？
数据 CC BY 4.0（© 2004-2026 Broad/MIT/UC）；GSEA 软件 BSD-style。两个例外：BioCarta 子集有独立免责声明；KEGG 子集受 KEGG 许可限制（商业产品应剔除或另授权）。
Q8：需要注册吗？
需要免费注册（邮箱）——目的仅是资助报告统计；注册后可下 GMT/SQLite/GSEA 软件。
Q9：GMT 格式是什么？
每行一个基因集：名称 + 描述 + 成员基因列表（tab 分隔）。GSEA 原生格式；fgsea/clusterProfiler 等都直接读。
Q10：基因用什么标识符？
双版本：HGNC（Human）/ MGI（Mouse）基因符号，或 NCBI Entrez ID——下载时选择；混用会导致映射失败。
Q11：ssGSEA 和 GSVA 的区别？
两者都是单样本通路打分：ssGSEA 用排序权重打分；GSVA 用核密度估计把表达转为"通路活性"。输出都是样本 × 通路矩阵——AI 特征工程的标准原料。
Q12：fgsea 和经典 GSEA 的区别？
fgsea 是 R 快速实现（多级近似置换），结果与经典 GSEA 一致但快几个量级；gseapy 是 Python 对应物。
Q13：应该用哪些集合做富集？
从 H（50 集）起步；有明确理由再扩（免疫→C7、调控→C3、表型→C5:HPO）。全库 3.5 万集合一次跑会让 FDR 稀释且冗余淹没结果。
Q14：集合大小怎么过滤？
惯例 15 ≤ size ≤ 500——小于 15 的集合方差大、大于 500 的稀释信号；参数入方法节。
Q15：C2:CGP 里的 xxx_UP/xxx_DN 是什么？
同一扰动（基因过表达/敲除/药物）的上调与下调基因集，成对出现——用于双向富集与"逆转签名"（药物再利用）分析。
Q16：C6 与 C2:CGP 的区别？
C6（189）是癌症基因扰动的 oncogenic signatures 专门集（microarray 直接定义）；CGP 更大（3,555）且含非癌症扰动。
Q17：C9 是什么？什么时候有的？
computational perturbation signature gene sets——2026.1 新增（2026-01，62 集），初始为癌基因依赖的转录签名；与 CGP 的区别是来源为计算扰动签名管线。
Q18：Mouse M7 是什么？什么时候有的？
Mouse 免疫签名集合——2025.1 引入（787 集），全部来自 Mouse Immune Dictionary（Cui et al. 2023）；使小鼠免疫分析不再依赖人源映射。
Q19：怎么把基因集用于机器学习？
GSVA/ssGSEA 把表达转为通路活性矩阵（样本 × 集合）——比 2 万基因特征低维且有机制名；Hallmark 50 是最常用的稳健特征层。
Q20：肿瘤数据为什么要查 C1？
拷贝数变异使染色体区域基因协调升降——这是"位置效应"不是通路激活；C1（302 个细胞带集合）作为区域效应检查可防止误读。
Q21：版本怎么管理？
版本三元组（MSigDB 版 + Ensembl 版 + 下载日期）+ GMT 文件 SHA256 指纹 + 快照存档；gene set 详情页有 per-集合版本历史。
Q22：跨物种怎么处理？
Mouse 数据用 M 系原生集合；必须用 Human 集合时经 msigdbr ortholog 映射（声明映射损耗）；不要把人符号直接塞鼠基因。
Q23：KEGG 集合为什么有 LEGACY？
MSigDB 引入基于 KEGG MEDICUS（658 集）的新集合后，旧 KEGG 集合（186）标注为 legacy 保留——旧分析可复现，新分析建议 MEDICUS。
Q24：Bioconductor 的 msigdb 包为什么没有 KEGG？
许可限制：KEGG 不允许经第三方再分发；包提供 appendKEGG() 从 MSigDB 官方单独下载追加。
Q25：全排序输入是什么意思？
GSEA 假设输入是全部基因的排序（按统计量），不是阈值筛选后的 DEG 清单——阈值化破坏统计前提并损失"温和但协调"的信号。
Q26：leading edge 是什么？
贡献富集得分的成员子集——“机制前锋”；从集合级结果回到基因级解释的桥梁。
Q27：多重检验怎么控？
Benjamini-Hochberg FDR 为默认；集合间高度相关时 BH 会保守——集合选择（H 起步）比换校正方法更有效。
Q28：C8 的 marker 集和 xCell/CIBERSORT 什么关系？
思路同族（marker → 细胞组成推断）；C8 是"基因集形态"——任何富集/打分工具都能消费；xCell/CIBERSORT 是封装好的打分引擎。
Q29：历史论文里的集合数对不上怎么办？
v7.5.1（31,322）、v7.x（33,196）、v2026.1（35,361）都是当时的正确口径——引用历史结果用当时版本；新分析用当前版。
Q30：怎么检查集合冗余？
对候选集合算 Jaccard/PWM 重叠（§4.6 代码）；C2:CGP 内同源对极多——top 结果中的"一个事件 × 多集合"要合并解释。
Q31：MSigDB 里有 miRNA/TF 靶点吗？
有：C3（3,714）= MIR 2,598（miRDB 预测）+ TFT 1,116（GTRD ChIP-seq 预测）——用于调控因子活性推断；与 DoRothEA 互校更稳。
Q32：HPO 集合怎么用于罕见病？
患者表型 → 对应 HPO 术语基因集（C5，5,793）→ 与外显子组排序基因做富集/重叠 → 候选基因；与 Exomiser 类工具语义一致。
Q33：GSEA 4.4.0 有什么变化？
2025-03-08 发布：运行时更新到 Java 21、修 macOS 启动问题——算法与核心功能不变。
Q34：可以再分发 MSigDB 吗？
CC BY 4.0 允许（附署名与许可文本）；但 KEGG 子集除外（许可限制）——再分发前剔除或单独处理；BioCarta 子集附其免责。
Q35：数据多久更新一次？
年-半年一版（2024.1 → 2025.1 → 2026.1）；每次含来源库更新（GO/Reactome/WikiPathways/HPO）、Ensembl 对齐与新增集合。
Q36：一句话总结 MSigDB 的 AI-Ready 价值？
它把 3.5 万条生物学知识封装成统一的可计算单元（基因集），并提供了许可清晰、格式齐全、生态全接的工程底座——是"知识 → 特征"转换的标准桥梁。
Q37：camera/fry 和 GSEA 有什么区别？
camera/fry（limma 家族）显式校正基因间相关（inter-gene correlation）——样本量小或相关结构强时更稳；经典 GSEA 用置换检验部分覆盖该问题。报告时说明所用框架即可。
Q38：ORA（超几何富集）什么时候还能用？
只有阈值化基因清单（无全排序）时的降级选择——例如纯候选基因列表；它丢弃"温和协调变化"信息，应在论文中声明该局限。
Q39：C5 的 GO 集合和 GO 官方富集（topGO 等）怎么选？
需要证据码过滤、层级感知（父节点汇总子节点）或 IEA 剔除时用 GO 官方工具；MSigDB C5 是扁平化的"有注释基因"投影——快但丢失本体细节。
Q40：怎么快速把 MSigDB 接进已有 Python 管线？
两条路：gseapy 的 get_library（内置 msigdbr 数据）或直接读官方 GMT/SQLite 文件；都做大小过滤（15-500）与版本指纹后进入 fgsea 等价算法。
§10.5 要点回顾
- 定位：GSEA 生态的标准基因集库——UCSD + Broad 双机构二十年。
- 双物种双口径：Human 35,361 / Mouse 17,068（v2026.1）——分开计数、分开引用。
- Hallmark 优先：50 集 = 4,022 founders 提炼——低冗余的稳健起点。
- 集合选择是超参：从 H 起步、按理由扩展——全库轰炸是第一大坑。
- 全排序输入：阈值化 DEG 清单破坏 GSEA 前提。
- 版本三元组：MSigDB 版 + Ensembl 版 + 日期——可复现最小集。
- 许可例外：KEGG/BioCarta 子集单独处理——商业产品必查。
- 跨物种纪律：M 系原生或声明 ortholog 映射——别直推。
- CNV 检查：C1 区域效应——肿瘤数据的隐蔽坑。
- AI 特征层：GSVA × Hallmark = 50 维机制命名特征——比原始表达更稳。
口径存照（数字均注明口径与来源，写入正文前已核对）
- Human v2026.1.Hs 35,361 集合/9 大 collections；Mouse v2026.1.Mm 17,068 集合；2026-01-30 发布；Ensembl 115 = MSigDB 官网首页 + Human/Mouse Collections 页（gsea-msigdb.org）
- 集合明细：H 50 / C1 302 / C2 7,670（CGP 3,555 + CP 4,115：BIOCARTA 292/KEGG_MEDICUS 658/PID 196/REACTOME 1,839/WIKIPATHWAYS 925/KEGG_LEGACY 186）/ C3 3,714（MIR 2,598：MIRDB 2,377+legacy 221；TFT 1,116：GTRD 506+legacy 610）/ C4 1,006（3CA 148/CGN 427/CM 431）/ C5 16,283（GO 10,490：BP 7,538/CC 1,080/MF 1,872；HPO 5,793）/ C6 189 / C7 5,219（ImmuneSigDB 4,872+VAX 347）/ C8 866 / C9 62 = Human Collections 浏览页（v2026.1 口径）
- Mouse 明细：MH 50 / M1 341 / M2 2,771（CGP 984+CP 1,787：BIOCARTA 252/REACTOME 1,333/WIKIPATHWAYS 202）/ M3 2,047（miRDB 1,768+GTRD 279）/ M5 10,839 / M7 787 = Mouse Collections 页（v2026.1.Mm 口径）
- Hallmark 方法论：8,380 founder 候选 → 600 clusters → 43 clusters/50 主题（7 双主题）→ 4,022 founders → 表达验证提炼 = Liberzon 2015 Cell Systems 1(6):417-425（经 RNA Biosciences 指南交叉核对）
- 版本时间线：2024.1（2024-08-09，Ensembl 112）/ GSEA 4.4.0（2025-03-08，Java 21）/ 2025.1（2025-06-06，M7 787 集，Ensembl 114）/ 2026.1（2026-01-30，C9 62 集癌基因依赖签名，Ensembl 115）= 官网 What’s New + Release Notes + msigdbr Changelog
- 许可：CC BY 4.0（© 2004-2026 Broad Institute, Inc., MIT, Regents of UC）；GSEA BSD-style（github.com/GSEA-MSigDB）；BioCarta 免责（© 2000-2017 BioCarta）；KEGG 许可限制（Bioconductor msigdb 不含，appendKEGG 追加）；注册免费（资助报告）= 官网 License Terms + Bioconductor msigdb 手册
- 引文体系：Subramanian 2005 PNAS 102(43):15545-15550 必引 / Liberzon 2011 Bioinformatics 27(12):1739-1740 / Liberzon 2015 Cell Systems / Castanza 2023 Nat Methods（Mouse，doi:10.1038/s41592-023-02014-7）/ Cui 2023（Mouse Immune Dictionary）= 官网 Citing + Nature Methods 论文（PMC11397807）
- Mouse 构建机制：MGI 同源映射为主；M1（NCBI 基因信息）/M5（org.Mm.eg.db）物种特异重建 = Bioconductor msigdb 手册 + Castanza 2023
- M7 示例集合 CUI_ILC_IL15_RESPONSE_UP（“2025.1.Mm: First Introduced”；CC-BY-4.0 标注）= Mouse gene set 详情页
- 历史规模：v7.5.1 时代 31,322 集（Bioconductor vignette “31322 total”）；v7.x 33,196（NCI CCR 课件）；>25,000 签名描述（Bioconductor vignette）——历史口径随版本滚动
- msigdbr：26.1.0（2026-03-12，更新至 MSigDB v2026.1）/25.1.0（2025-07-03，v2025.1）/版本绑定 MSigDB release（自 24.1.0 起）= msigdbr Changelog（igordot.github.io/msigdbr）
- GSEA 方法：全排序 + 加权 ES + 置换检验 + leading edge = Subramanian 2005 PNAS（经多来源交叉核对）
- 资助：NIH NCI（Mouse 论文致谢 U24CA220341；官网 Funding “grant from the National Cancer Institute”）= 官网 + PMC11397807
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