信息速览
METABRIC — 乳腺癌分子分型国际联盟队列 AI-Ready Wikipedia
INFOBOX
| 数据集名称 | METABRIC Breast Cancer |
| 英文全称 | Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium |
| 别名/简称 | METABRIC、METABRIC Cohort、brca_metabric（cBioPortal 研究 ID） |
| 疾病分类 | 乳腺癌（ICD-11：2C60 乳腺恶性肿瘤） |
| SNOMED CT | 254837009 Malignant tumor of breast（详见 §2.2） |
| 数据模态 | 拷贝数变异（Affymetrix SNP 6.0）、基因表达（Illumina HT-12 v3）、靶向体细胞突变、临床病理、生存随访 |
| AI 任务类型 | 生存/复发预测、分子亚型分类（IntClust/PAM50）、多组学整合、拷贝数驱动的驱动基因发现、治疗反应关联 |
| 样本总数 | 2,509 例原发性乳腺肿瘤患者（其中约 2,506 例乳腺癌 + 3 例乳腺肉瘤；mRNA 表达可用约 1,904 例） |
| 数据大小 | 数百 MB 级 TSV（cBioPortal 数据包；含 ~3.8 MB 突变、~100 MB 级 CNA、~500 MB 级表达） |
| 数据格式 | TSV（cBioPortal）/ Synapse bundle / EGA 原始层 |
| 许可证 | 因入口而异：EGA 受控访问（DAC 申请）、cBioPortal 与 Synapse 需注册与使用协议（研究用途） |
| 访问级别 | 注册后开放（cBioPortal/Synapse）/ 申请审核（EGA 原始数据） |
| DUO 标签 | NPUNCU、IRB（以各分发点协议为准） |
| 语言 | 英文 |
| 首发日期 | 2012-04-18（Curtis 等，Nature 2012） |
| 最后更新 | 2025-01-29（cBioPortal/MSK 目录记录更新） |
| 发布机构 | University of Cambridge（英国）& British Columbia Cancer Agency（加拿大）联合 METABRIC 联盟 |
| 官方主页 | https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric |
| 下载地址 | https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric |
| DOI | 10.1038/nature10983（Curtis 2012）/ 10.1038/ncomms11479（Pereira 2016） |
| 引用次数 | 7,200+（Google Scholar，截至 2026-09） |
| AI 就绪度评分 | ⭐⭐⭐（3/5）— 处理数据规范、生态成熟；扣分项：无官方划分、多模态样本数不一致需手动对齐、无开箱即用 DataLoader |
| 页面状态 | published |
§0 E-E-A-T 信任声明与免责声明
医学审核者：千方病案医学编辑部交叉审核：§2 医学背景（ICD-11 与 SNOMED CT 映射、IntClust 分子分型的临床意义、金标准描述）、§7 偏倚分析。
数据工程审核者：千方病案医学编辑部交叉审核：§4 DAIMS 数据字典（临床表与三个组学矩阵的字段）、§5 数据划分策略、§6 预处理 Pipeline 与坑点。
审核日期：2026-09-05
审核方式：交叉审核
利益冲突声明：千方病案医数集与 University of Cambridge、British Columbia Cancer Agency、cBioPortal、Sage Bionetworks、EGA 无任何商业利益关联。本页面不销售 METABRIC 数据本身，仅提供 AI 就绪指南与学术信息服务。编辑者未接受上述机构任何形式资助。
医疗免责声明：本页面提供的医学信息仅供研究和教育目的，不构成医疗建议、诊断或治疗方案。数据集的医学描述基于公开发表的文献，未经逐一临床验证。任何基于该数据集训练的 AI 模型在应用于临床决策前，必须经过独立的临床验证和监管审批。
技术免责声明：本页面的代码示例、预处理建议和基准性能数据基于公开资料整理，不保证在特定环境下的准确性和适用性。使用者应自行验证代码安全性和数据预处理流程的正确性。千方病案医数集不对因使用本页面信息而导致的任何直接或间接损失承担责任。
数据使用合规：使用本页面描述的数据集前，请务必阅读并遵守数据集原始许可协议。METABRIC 原始数据存于 EGA 并受 Data Access Committee（DAC）管控，需向 DAC 申请并通过审批；处理后的表达/拷贝数/突变/临床数据在 cBioPortal 与 Synapse 提供，需注册并同意其使用条款（多为研究、非商业用途）。DUO 标签仅供参考，具体使用限制以各分发点官方协议为准。
§1 数据集概览
§1.0 📌 30 秒速览
这是什么？
METABRIC 是一个汇集了 2,509 例原发性乳腺癌患者肿瘤标本的多组学大队列。每个肿瘤都测了「基因拷贝数」（哪些染色体片段多了或少了）和「基因表达谱」（哪些基因被打开或关闭），其中约 2,433 例还做了关键基因的突变测序，并配了十年量级的生存随访。简单说：它把每个乳腺癌的「基因缺陷地图」和「病人后来活了多久、有没有复发」长期地绑在了一起。
为什么重要？
过去乳腺癌只按「雌激素受体（ER）、HER2」等粗略分型。METABRIC 通过把拷贝数与表达数据整合、做无监督聚类，提出了一整套更细的 10 类「整合分子分型」（IntClust 1–10）——每一类有不同的基因组驱动和截然不同的预后。这是把「分子层面看到乳腺癌真实多样性」变成可复用资源的关键一步，论文在 Google Scholar 被引用超过 7,000 次。
我能用它做什么？
如果你做医疗 AI：可以用它做生存/复发预测（结合表达、拷贝数、临床字段）、分子亚型分类、以及多模态组学整合方法的基准。数据可通过 cBioPortal 以 TSV 下载、无需漫长审批；处理好样本对齐后，训练一个「从组学特征预测生存」的模型只需数百行 Python。
§1.1 技术摘要
METABRIC（Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium）是由英国剑桥大学与加拿大 British Columbia Cancer Agency（温哥华）共同牵头的乳腺癌多组学队列。Curtis 等（2012，Nature 486:346–352）对 discovery 集 997 例与 validation 集 995 例原发性乳腺肿瘤做了整合分析：拷贝数用 Affymetrix Genome-Wide Human SNP 6.0 测得，基因表达用 Illumina HumanHT-12 v3 芯片测得，并把约 40% 基因的表达与基因组（生殖系 SNP/CNV 及体细胞 CNA）做关联建模。无监督整合两类数据后将肿瘤划分为 10 个整合分型（IntClust 1–10），在 validation 集上重现了其拷贝数谱与临床结局差异。分析还借 cis-驱动表达离群定位了受拷贝数调控的候选驱动基因（如 PPP2R2A、MTAP、MAP2K4 的缺失）以及一组 trans-调控热点。
Pereira 等（2016，Nat Commun 7:11479）进一步用 173 个高频突变乳腺癌基因的靶向 panel 测了 2,433 例原发肿瘤并配套正常样本，补充了体细胞突变景观，使队列具备 CNA + 表达 + 突变三层可关联信息。后续 Ali 等（2014，Genome Biol 15:431）用 612 个基因的表达替代特征在 7,500 余例外部样本上验证了 IntClust 的分布与预后，Rueda 等（2019，Nature 567:399–404）则基于长期随访（最长约 28 年）刻画了晚期复发的 ER 阳性基因组亚型。处理后的临床、表达、拷贝数与突变数据经 cBioPortal（brca_metabric）以 TSV 公开分发，原始层存于 EGA（EGAS00000000083）。
§1.2 战略价值
维度一：分子分型的「金标准」标尺。 在 TCGA 等以测序为主的项目之外，METABRIC 独特地提供了「拷贝数 + 表达」在同一样本上配对、且带超长随访的谱系。其 IntClust 分型把雌激素受体阳性乳腺癌内部进一步拆出 11q13/14 高危亚型、无拷贝数亚型等预后截然不同的类别，是评估新分子分型/签名是否「比既有分型更好」时的参照系。任何做乳腺癌预后模型的团队，都应先看模型能否解释 IntClust 之外或之内的新信息。
维度二：AI 可复现性与生态成熟度。 虽然队列源自 1977–2005 年的历史肿瘤库，但处理后的数据（临床、表达 z-score/原始 log2、分段拷贝数、MAF 样式突变）在 cBioPortal 以规整 TSV 提供、可公开下载，且长期作为 DREAM7 乳腺癌生存挑战赛（980 例子集）与众多生存/分型论文的数据源。这让 METABRIC 成为「新模型先在 METABRIC 上验证、再去别的队列推广」的事实惯例，具有很高的可复现研究价值。
维度三：驱动事件与结局的因果锚点。 与纯临床/纯表达数据不同，METABRIC 同时给出「拷贝数哪里变了」与「哪些基因因此异常高/低表达」（cis-驱动），这让研究者能追溯驱动事件的生物学后果，而非仅做黑箱关联。例如 11q13/14 扩增把 CCND1 等细胞周期基因推高，对应一个生物学上可解释、临床上高危的 ER 阳性亚型。这类「基因组事件 → 转录后果 → 长期结局」的因果链在生存 AI 中是难得的标签化素材，可用于构建可解释的预后模型（如把驱动事件作为显式先验特征）。
§1.3 同类数据集横向对比
| 数据集 | 规模 | 模态 | 生存随访 | 差异化价值 |
|---|---|---|---|---|
| METABRIC | 2,509 例原发乳腺肿瘤 | 拷贝数 + 表达 + 靶向突变 + 临床 | 中位约 10 年 | 配对拷贝数/表达、10 类 IntClust、超长随访、cBioPortal 开放 |
| TCGA-BRCA | 约 1,095 例 | WES/WGS + 表达 + 甲基化 + 蛋白等 | 相对短 | 多平台全景、含更多当代治疗、全球多中心（2006 后采集） |
| SCAN-B | 数千例乳腺癌 | RNA-seq + 临床 | 有 | 瑞典前瞻入组、当代临床诊疗背景下的大队列 |
| CBCS（卡罗来纳乳腺癌研究） | 约 4,000+ 例 | 部分表达/基因型 | 有 | 含较多非裔美籍人群，用于代表性/健康公平研究 |
注：各队列采集年代、人种构成与治疗背景差异显著，跨队列比较前务必核对人群（见 §7.3）。
§1.4 版本时间轴
| 时间 | 事件 | 影响 |
|---|---|---|
| 2012-04-18 | Curtis 等发表 Nature 2012；discovery 997 例 + validation 995 例 | 提出 IntClust 1–10 整合分型；数据存 EGA |
| 2013 | DREAM7 乳腺癌生存挑战赛使用 METABRIC 980 例子集（500 训练 + 480 测试） | 建立首个公开生存建模基准基线 |
| 2014 | Ali 等 Genome Biol 15:431 | 612 基因表达替代 + 跨 7,500+ 例外部验证 |
| 2016-05-10 | Pereira 等发表 Nat Commun 7:11479 | 173 基因 panel 靶向测序 2,433 例，补齐突变层 |
| 2019-03 | Rueda 等发表 Nature 567:399–404 | 基于超长随访刻画晚期复发 ER+ 基因组亚型 |
| 持续更新 | cBioPortal brca_metabric 数据包维护；2025-01-29 目录记录更新 | 当前处理数据访问入口 |
阅读这张时间轴要注意：它反映的是「数据如何被研究界逐步扩充与使用」，而非「数据本身有多个互相竞争的发布版本」。本质上 METABRIC 是同一个队列，后续论文（2014/2016/2019）是在同一标本上追加测序与随访，而非重出数据集。处理数据经 cBioPortal 呈现的字段会随其维护而更新，因此做“可复现对拍”时仍建议固定下载版本（见 §6.10）。
§1.5 典型应用场景
- 生存与复发预测基准：用表达/拷贝数/临床字段预测总生存（OS）或无复发生存，参照 DREAM7 设定的评测口径。
- 分子亚型识别与比较：复现 IntClust 1–10 或 PAM50 + Claudin-low 分类，评估新分型/签名的增量预后价值。
- 拷贝数–表达驱动基因挖掘：借助 cis/trans CNA-表达关联定位受拷贝数驱动的表达异常基因（如 PPP2R2A、MTAP、MAP2K4）。
- 多组学整合方法验证：作为同时具备 CNA、mRNA、突变、临床四层的经典数据，评估图网络/堆叠式整合模型（如 MOGAT 等）对分型与预后的提升。
- 治疗-基因组关联（回顾性）：在 ER 阳性、HER2 状态等分层内探索治疗与基因组的关联（需注意队列主要为曲妥珠单抗前时代，见坑点 7）。
§2 医学背景
§2.1 ICD-11 编码映射
| 临床概念 | ICD-11 编码 | 中文名 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 乳腺恶性肿瘤 | 2C60 | 乳腺恶性肿瘤 | 主诊断类目，覆盖浸润性与原位乳腺肿瘤 |
| 乳腺导管原位癌（DCIS） | 2C60.0 | 乳腺导管原位癌 | 队列含部分导管/小叶特殊类型，需按组织学细分 |
| 浸润性导管癌 | 2C60.2（多含于类目下） | 乳腺浸润性导管癌 | 队列主体组织学类型 |
| 乳腺癌激素受体状态 | 2F60（为内分泌类） | 附注 | 分子层面 ER/PR/HER2 以 §2.2 表型表达，非独立 ICD 类目 |
注：METABRIC 分子分型（Luminal A/B、HER2 富集、Basal-like、Claudin-low、IntClust）属于基因组/转录组表型而非传统 ICD 形态学分类，故正文以 ICD-11 形态类目 + SNOMED 表达三元组共同表达。
§2.1b SNOMED CT 映射
| 标签 | ICD-11 参考 | SNOMED CT 码 | SNOMED 术语（英文） |
|---|---|---|---|
| 乳腺恶性肿瘤 | 2C60 | 254837009 | Malignant tumor of breast |
| 浸润性导管癌 | 2C60.2 | 87612005 | Invasive ductal carcinoma of breast |
| 雌激素受体阳性 | （附注） | 424080001 | Estrogen receptor positive |
| 人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性 | （附注） | 409644006 | HER2 positive |
| 乳腺癌切除术 | — | 120460005 | Excision of breast (breast-conserving / mastectomy 见正文) |
§2.2 疾病简介与流行病学
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。其关键临床决策依赖三项受体状态——雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与人表皮生长因子受体 2（HER2）——据此分为 Luminal（激素受体阳性）、HER2 富集与三阴性等粗略亚型。但这些亚型内部预后差异仍然巨大，特别是同为激素受体阳性的患者。METABRIC 的核心动机即在于：只靠受体与组织学无法解释这种异质性。
METABRIC 队列由英国与加拿大五家肿瘤银行在约 1977–2005 年间采集的新鲜冷冻原发乳腺肿瘤构成，入组时间早于曲妥珠单抗（抗 HER2 靶向药）普及。患者以女性为主，入组时年龄平均/中位约 61 岁（范围 21–96 岁）。免疫组化（IHC）提供 ER/PR 状态，HER2 状态由 IHC 或 SNP6 拷贝数推断补充。
为什么需要 IntClust：受体分型不够用
仅凭 ER/PR/HER2 三个受体，临床上无法解释：为何同为激素受体阳性的患者，有人内分泌治疗长期不复发、有人却早期转移。经典 PAM50（Luminal A/B、HER2 富集、Basal-like）把表达谱细分了，但同为 Luminal A 的患者仍有不同命运。METABRIC 的关键洞见是把「基因拷贝数图谱」与「表达图谱」配对的同一批肿瘤做无监督整合——因为拷贝数变异（CNA）是最常在乳腺癌中驱动基因异常表达的机制之一（约 40% 基因的表达与 CNA/SNP 相关）。由此得到的分型同时反映了「基因组打乱了什么」和「哪些基因因此被误调节」，从而更能捕捉生物驱动的差异，而不只是表达层面的宏观分类。
IntClust 十型的生物学画像
下表综合 Curtis 2012 及病理复核研究，给出 IntClust 1–10 的典型占比、预后与驱动特征（各源统计口径不同，占比仅供参考）：
| IntClust | 常见占比 | 预后 | 代表分子/基因组驱动 | 主要受体/亚型倾向 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 约 7% | 中 | 17q23 扩增、GATA3 突变、高基因组不稳定性 | 多 ER+（Lum B 倾向） |
| 2 | 约 4% | 差 | 11q13–14 扩增（CCND1/EMSY/PAK1），firestorm 型 | ER+（Lum B），高危 |
| 3 | 约 15% | 好 | 拷贝数变异少、PIK3CA/CDH1 突变 | ER+（Lum A），管状/小叶癌富集 |
| 4 | 约 17% | 好 | 低不稳定性、免疫相关基因上调 | ER+ 为主（部分三阴） |
| 5 | 约 10% | 差 | ERBB2 扩增 | HER2 富集为主 |
| 6 | 约 4% | 中 | 8p12 扩增（ZNF703）、高不稳定性 | ER+（Lum B） |
| 7 | 约 10% | 好 | 16p 增益/16q 缺失、MAP3K1 突变 | ER+（Lum A） |
| 8 | 约 15% | 好 | 1q 增益、16q 缺失、PIK3CA/GATA3 突变 | ER+（Lum A） |
| 9 | 约 7% | 中 | 8q 增益、20q 扩增、TP53 突变 | ER+（Lum B 倾向） |
| 10 | 约 11% | 差 | 5q 缺失、TP53 突变、高不稳定性 | 多为 Basal/三阴 |
（整理自 Curtis 2012 与 Guido et al. Archives of Medical Research 2020 综述表格；https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0188440920314867）
§2.3 临床任务定义
| 任务 | 定义 | 本数据集中的输入/标签 |
|---|---|---|
| 生存/复发预测 | 预测总生存（OS）或无复发生存（RFS）事件 | 输入：表达/CNA/临床特征；标签：OS_MONTHS + OS_STATUS 或 RFS_MONTHS + RFS_STATUS（右删失数据） |
| 分子亚型分类 | 判定样本的 PAM50/Claudin-low 或 IntClust | 输入：表达（PAM50）/ CNA+表达（IntClust）；标签：官方已标注类别 |
| 多组学整合分型 | 无监督地融合多模态特征聚类 | 输入：CNA + 表达 + 突变 |
| 驱动基因发现 | 定位受拷贝数驱动、异常高/低表达从而可能致癌的基因 | 输入：cis-CNA/表达关联中的离群表达 |
§2.4 患者人群表
| 维度 | 描述 |
|---|---|
| 来源机构/地区 | 英国与加拿大共 5 家肿瘤银行（含剑桥、诺丁汉、伦敦及不列颠哥伦比亚相关中心） |
| 采集时间 | 约 1977–2005 年（曲妥珠单抗时代之前为主） |
| 样本类型 | 新鲜冷冻原发性乳腺肿瘤（含少量转移/复发生样本，见 sample 表） |
| 年龄 | 入组时平均/中位约 61 岁，范围 21–96 岁 |
| 性别 | 以女性为主 |
| 种族 | 未系统记录（cBioPortal 字段多为 Not Reported），推测以欧洲裔为主 |
| 就医类型 | 学术中心乳腺癌肿瘤库队列、多为原发手术前标本 |
§2.5 临床价值
METABRIC 的临床价值在于把「乳腺癌不是一个病，而是多个分子疾病」落实为带标签、可复用的数据资产。其 ER 阳性内部拆分（尤其 11q13/14 高危组 vs 无拷贝数低危组）提示：同属 Luminal 的患者对内分泌/化疗的反应与复发时间线可以相差很大。Rueda 等（2019）的晚期复发分析进一步刻画了 ER 阳性中容易在 5 年甚至 10 年后晚期复发的基因组亚型，为「长期随访才能捕捉乳腺癌复发异质性」提供了直接证据。对研究界而言，它是连接「分子分型」与「长期临床结局」最充分的公开队列之一。
从转化价值看，它服务于三个层面：
- 机制/分型研究：提供 IntClust 与驱动事件作为“分子异质性坐标”，供新签名对照其是否捕捉到新信息。
- 预后工具开发：超长随访 + 明确受体/分型，适合验证“谁会在多年后复发”的长期预后模型。
- 多组学方法研发：同一批肿瘤上有 CNA + 表达 + 突变三层，是检验整合算法的标准载体。
局限同样明显：队列年代与治疗背景（前曲妥珠单抗、欧洲裔为主）使其不能直接等同于当代临床人群，作为“研究级历史基准”使用最合适（见坑点 7）。
§2.6 金标准表
| 用途 | 划分/标签方式 | 标注者 | 性质 |
|---|---|---|---|
| IntClust 整合分型 | 无监督整合 CNA+表达聚类，得到 IntClust 1–10（cluster 4 细分为 4ER+/4ER−） | Curtis 等 2012 计算流程 | 共识/算法派生产物，非单一组织学金标准 |
| PAM50 + Claudin-low | 用 PAM50 基因集及 Claudin-low 特征对表达谱打分归类 | 各研究机构沿用 Perou 基因集 | 基因表达签名，非金标准诊断 |
| 受体状态 | 免疫组化（IHC）测 ER/PR，HER2 由 IHC 或 SNP6 推断 | 中心病理/临床实验室 | 临床常规检测 |
| 组织学类型/分级 | 中心病理复核（如 Mukherjee 2018 对 1,643 例复核） | 专业病理医师 | 组织学金标准 |
| 生存/复发 | 长期随访记录的 OS/RFS 时间与事件 | 临床随访数据库 | 结局金标准（存在删失） |
§3 数据集规格
§3.0 版本抉择矩阵
| 你的需求 | 推荐入口/版本 | 大小/性质 | 理由 |
|---|---|---|---|
| 快速跑生存/分型模型 | cBioPortal brca_metabric（TSV） | 数百 MB，处理好的 TSV | 临床+表达+CNA+突变齐备，可直接下载、无需 DAC |
| 需结构化 bundle + SNP 基因型等 | Synapse syn1688369 | 注册后 bundle | Sage Bionetworks 组织，含更多结构字段，签署使用条款即可 |
| 需要原始测序/芯片层做自研归一化 | EGA EGAS00000000083 | 原始层 | 但需 Data Access Committee 审批、周期长，通常非必需 |
| 做 R 分析快速上手 | MetaGxBreast（Bioconductor） | ExpressionSet 对象 | 直接取表达+表型，适合 R 生态 |
§3.1 模态详情
METABRIC 的核心模态是「拷贝数 + 表达」配对的主肿瘤谱，加靶向突变与临床随访：
| 模态 | 平台 | 粒度 | 可用样本规模（约） |
|---|---|---|---|
| 基因表达 | Illumina HumanHT-12 v3 芯片 | 探针/基因、log2 | 约 1,904 例有表达 |
| 拷贝数（CNA/CNV） | Affymetrix Genome-Wide Human SNP 6.0 | 分段（CBS/HMM）与基因层、编码 −2…2 | 约 2,173 例有 CNA（随入口不同） |
| 靶向体细胞突变 | Pereira 2016 的 173 基因 panel（另有补充 panel） | 基因-位点 | 2,433 例原发肿瘤 + 正常对照测序 |
| 临床病理 | 记录/中心复核 | 患者级 | 2,509 例 |
| 生存随访 | 临床随访库 | 患者级 | 约 10 年中位随访 |
注意：具体每层的样本数随入口（cBioPortal 版本）而略有差异，跨模态做分析前务必先对齐共同样本（见坑点 2）。
§3.2 各子集样本数
| 数据层/子集 | 样本数（约） | 来源/说明 |
|---|---|---|
| 总患者 | 2,509 | cBioPortal clinical_patient |
| 乳腺癌 + 乳腺肉瘤 | 约 2,506 例乳腺癌 + 3 例乳腺肉瘤 | 二次分析文献对 2,509 的构成拆分 |
| Curtis 2012 discovery | 997 例 | 原发肿瘤 |
| Curtis 2012 validation | 995 例 | 原发肿瘤 |
| Pereira 2016 靶向测序 | 2,433 例原发 + 650 例正常 | 532 例癌旁 + 127 例血 |
| DREAM7 挑战子集 | 980 例（500 训练 + 480 测试） | 早期版本生存子集 |
| 有 mRNA 表达 | 约 1,904–1,905 例 | 各源略有出入，以实际文件为准 |
§3.3 数据格式表
| 内容 | cBioPortal 文件 | 格式 |
|---|---|---|
| 患者临床 | data_clinical_patient.txt | 制表符分隔 TSV（前若干行为 # 注释头） |
| 样本临床 | data_clinical_sample.txt | TSV（含 INTCLUST 等样本级字段） |
| 基因表达 | data_mrna_illumina_microarray.txt（历史版本曾命名 agilent，见坑点 1） | 基因 × 样本矩阵，log2 |
| 拷贝数 | data_CNA.txt | 基因 × 样本矩阵，−2/−1/0/1/2 |
| 突变 | data_mutations_extended.txt | MAF 样长表 |
| 元数据 | meta_*.txt、LICENSE、case_lists | 说明与列表 |
§3.4 存储大小
cBioPortal 的 brca_metabric 数据包解压后约数百 MB：其中突变文件约 3.8 MB 量级、拷贝数文件约 100 MB 量级、表达文件约 500 MB 量级（随打包版本浮动）。作为参考，一条从 cBioPortal 拉取的 .zip 内 TSV 即为上述多文件组合。EGA 原始层因含芯片/测序原始数据而更大。
§3.5 标注方式
受体状态由免疫组化（ER/PR）与 SNP6/HIC（HER2）产生；分子分型（PAM50+Claudin-low、3-gene、IntClust）多为算法对表达/拷贝数谱的派生标签；组织学类型与分级由病理复核标注。因此本数据以「派生/算法标签 + 临床常规检测」为主，真正的人工金标准仅见于中心病理复核（如对 1,643 例组织学的复核）等。
§3.6 标注者资质与一致性
受体与组织学检测遵循各参与肿瘤中心的临床病理规范，并有集中复核（如 Mukherjee 2018 中心病理复核）用于研究级标注。分子标签（IntClust、PAM50）由固定算法产出、具有跨样本一致性，但依赖输入特征的版本与预处理，社区复现时须核对 cBioPortal 当前版本的定义（见坑点 3/6）。
§3.7 采集周期
标本主要采自约 1977–2005 年；生存随访延续至 21 世纪第二个十年，长期随访可达约 28 年，幸存者中位随访约 117 个月（范围 1–303 个月）。
§3.8 地域覆盖
英国（剑桥、诺丁汉、伦敦等）与加拿大（不列颠哥伦比亚省）学术中心为主，并以中心病理与实验室支撑研究级分子/组织学标注。
§3.9 设备规格
拷贝数使用 Affymetrix Genome-Wide Human SNP 6.0（约百万探针量级）；表达使用 Illumina HumanHT-12 v3 BeadChip（约 2.4 万个转录本）；体细胞突变采用定制靶向 panel（173 个核心乳腺癌驱动基因）。三者年代均在 2010 年前后技术成熟期，解析度低于当代 WGS/WES，跨队列需注意平台差异。
各平台与当代技术对比（影响跨队列比较的关键）：
| 层面 | METABRIC | 当代 RNA-seq / WGS 队列 | 对分析的影响 |
|---|---|---|---|
| 表达 | Illumina HT-12 v3 芯片（探针/基因、log2） | RNA-seq（转录本/基因、计数或 TPM） | 动态范围与批次不同，需基因级映射与归一化 |
| 拷贝数 | Affymetrix SNP 6.0（分段，约 1 万区段级） | WGS 拷贝数（更高分辨率） | 细分局灶事件在芯片上可能被平滑 |
| 突变 | 173 基因靶向 panel | WES/WGS（全外显子/全基因组） | METABRIC 突变仅覆盖高频驱动基因，非全外显子 |
| 年代 | 约 2010–2012 产出 | 现代 | 探针注释、参考基因组版本需对齐 |
§3.10 深度溯源链
原发性乳腺肿瘤标本由五家英国/加拿大肿瘤库入组（约 1977–2005）→ 剑桥/不列颠哥伦比亚中心分别完成拷贝数与表达芯片检测 → Curtis 2012 整合分析并划分 IntClust → 数据以 EGA（原始层）与 cBioPortal/Synapse（处理层）分发 → Pereira 2016 补充 173 基因靶向突变 → 后续（Ali 2014、Rueda 2019 等）在长期随访与外部样本上验证与扩展。处理层与原始层的样本口径、字段版本可能不同，追溯时应以各入口随附的 meta 文件为准。
关于「处理层 vs 原始层」的准确对应关系，有以下值得注意的层次区分：
| 数据层 | 存放位置 | 内容 | 是否即用 |
|---|---|---|---|
| 原始芯片/测序 | EGA（DAC 管控） | .CEL、IDAT、BAM 等 raw | 否，需自归一化/注释 |
| 处理后的标准化表达 | cBioPortal / Synapse | 基因 × 样本 log2 或 z-score 矩阵 | 是 |
| 分段拷贝数 | EGA 部分数据集（CBS/HMM 分段） | 区段级 | 需基因汇总 |
| 基因级拷贝数与突变、临床 | cBioPortal | −2…2 矩阵、MAF、TSV | 是 |
因此，多数 AI 工作应直接使用「处理后的 cBioPortal/Synapse」层；EGA 仅在需要自研归一化或原始变异证据时才值得申请。
§4 数据结构
§4.0 目录树
从 cBioPortal「Data Sets」页搜索 metabric 并下载的压缩包解压后的预览（以 GitHub 上常见 brca_metabric 复现仓库结构为参考）：
brca_metabric/
├── LICENSE
├── case_lists/
│ ├── cases_nat_comm_2016.txt
│ └── cases_nature_2012.txt
├── data_clinical_patient.txt # 患者级临床与生存（约 2,509 行）
├── data_clinical_sample.txt # 样本级字段（含 INTCLUST、PAM50 等）
├── data_gene_matrix.txt
├── data_gene_panel.txt
├── data_mutations_extended.txt # MAF 样突变（~3.8 MB）
├── data_CNA.txt # 基因层拷贝数（−2…2）
├── data_mrna_illumina_microarray.txt # 表达矩阵（log2）
├── meta_clinical_patient.txt
├── meta_clinical_sample.txt
├── meta_expression.txt
├── meta_mutations_extended.txt
├── meta_study.txt
├── validation_error_file.txt
└── validation_report.html
注：cBioPortal 正式下载入口为研究页的「Download」选项卡；文件名随 cBioPortal 版本可能微调（例如表达文件历史上有 data_mrna_agilent_microarray.txt 的命名，实为 Illumina 平台，见坑点 1）。
§4.1 DAIMS 字段字典（临床核心字段）
下表为 data_clinical_patient/data_clinical_sample 中常用于建模的字段：
| 字段名 | 类型 | 说明 | 示例值 | AI 用途 | 观测误差 | 信息性缺失编码 | 取值范围 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PATIENT_ID | 文本 | 患者唯一标识 | MB-0000 | 关联主键 | 低 | — | 非空唯一 |
| AGE_AT_DIAGNOSIS | 数值 | 确诊年龄（岁） | 61.0 | 人口学协变量 | 低 | 缺失为 NaN | 21–96 |
| TYPE_OF_BREAST_SURGERY | 文本 | 手术方式 | MASTECTOMY | 治疗上下文 | 低 | 缺失 | MASTECTOMY/BREAST CONSERVING |
| ER_STATUS / ER_IHC | 文本/数值 | ER 状态 | Positive | 分层与标签 | 中（IHC） | 缺失为 NaN | Positive/Negative |
| PR_STATUS | 文本 | PR 状态 | Positive | 分层 | 中 | 缺失 | Positive/Negative |
| HER2_STATUS | 文本 | HER2 状态 | Negative | 分层 | 中（IHC/SNP6 推断） | 缺失 | Positive/Negative |
| GRADE | 文本/数值 | 组织学分级 | 3 | 病理特征 | 低 | 缺失 | 1–3 |
| TUMOR_SIZE | 数值 | 肿瘤大小（mm） | 25.0 | 协变量 | 低 | 缺失 | 正数 |
| INTCLUST | 文本 | 整合分型 | 2 | 分类/预后 | 中（依赖算法版本） | NA/缺失 | IntClust 1–10 等 |
| PAM50_AND_CLAUDIN_LOW_SUBTYPE | 文本 | 分子亚型 | LumA | 分类 | 中（签名依赖） | NA/缺失 | LumA/LumB/HER2/Basal/Claudin-low 等 |
| OS_MONTHS | 数值 | 总生存时间（月） | 120.0 | 生存结局 | 中（右删失） | — | 0–300+ |
| OS_STATUS | 文本 | 总生存事件 | 1:DECEASED | 生存标签 | 中 | — | 0:LIVING/1:DECEASED |
| RFS_MONTHS / RFS_STATUS | 数值/文本 | 无复发生存 | 60.0 / 0:NOT | 复发结局 | 中（删失） | — | — |
| MUTATION_COUNT | 数值 | 检出的突变数 | 5 | 肿瘤负荷代理 | 中 | 缺失 | 非负整数 |
组学矩阵字段字典（表达 / CNA / 突变）
除临床核心字段外，三张组学文件使用高度规整但各异的列结构，建模前需分别解析：
| 文件/字段 | 类型 | 说明 | 示例值 | AI 用途 | 观测误差/注意 |
|---|---|---|---|---|---|
| data_mrna：Hugo_Symbol | 文本 | 基因符号 | ESR1 | 行索引 | 个别旧符号随注释更新 |
| data_mrna：样本列 | 数值 | log2 表达强度 | 8.4 | 表达特征 | 芯片 log2，非 RNA-seq |
| data_mrna：Entrez_Gene_Id | 数值 | Entrez 基因 ID | 2099 | 去重/映射 | 读取时建议丢弃或转 symbol |
| data_CNA：样本列 | 整数 | 拷贝数编码 | 1（增益） | CNA 特征 | 必须理解 −2…2 语义（坑点 5） |
| data_mutations_extended：Tumor_Sample_Barcode | 文本 | 样本 ID | MB-XXXX | 关联主键 | 含 ./- 需统一 |
| data_mutations_extended：Hugo_Symbol | 文本 | 突变基因 | TP53 | 突变特征 | 仅 panel 覆盖基因 |
| data_mutations_extended：Variant_Classification | 文本 | 变异类型 | Missense_Mutation | 过滤/注释 | 需决定是否只保留非同义 |
| data_clinical_sample：sample_type | 文本 | 样本来源 | Primary | 样本过滤 | 排除非原发以免泄漏 |
| data_clinical_sample：INTCLUST | 文本 | 整合分型 | 2 | 标签 | 算法派生、版本敏感 |
§4.2 标签分布
METABRIC 的分子亚型分布以激素受体阳性 Luminal 为主（Luminal A 与 Luminal B 合计占多数），Basal-like 与 Claudin-low 相对较少；IntClust 各簇大小从约 4% 到约 17% 不等。由于不同入口/研究对「有哪几个模态的共同样本」取法不同，具体占比会变。例如：
| 分子亚型（PAM50 + Claudin-low） | 一个二次分析的共同样本占比（约） |
|---|---|
| Luminal A | 约 36% |
| Luminal B | 约 24% |
| Basal-like | 约 16% |
| HER2-enriched | 约 13% |
| Normal-like | 约 10% |
上表来自对 1,372 例共同样本的一次划分（Basal 218、HER2 181、LumA 500、LumB 335、Normal-like 138）；不同研究因样本口径差异数值会变，应以你下载版本的实际计数为准。总体规律是Luminal 占多数、Basal/Claudin-low 等相对少，训练亚型分类器时需注意类不平衡（见 §6.6 与 §7.1）。
§4.3 关键统计
- 入组年龄平均/中位约 61 岁（范围 21–96 岁）。
- 幸存者中位随访约 117 个月（范围 1–303 个月）。
- 拷贝数编码：−2 纯合缺失 / −1 杂合缺失 / 0 中性 / 1 增益 / 2 高位扩增。
- 表达：mRNA 表达 log2 强度对约 1,904 例可用；z-score 版为相对全部样本标准化。
- 队列整体受体倾向：多数为激素受体阳性（ER+ 占高比例），与乳腺癌人群总体分布一致。
- 靶向测序突变负荷：多为 173 基因 panel 上数到数十个调用，需注意 panel 覆盖带来的负荷低估。
§4.4 数据层级
本数据为「患者 → 肿瘤样本 → 各模态测定结果」的层级，非影像堆叠层级：
患者(2,509)
└─ 原发性乳腺肿瘤样本（大多 1 例/患者；含少量转移/复发等 sample_type）
├─ 拷贝数谱（Affymetrix SNP6，分段/基因层）
├─ 表达谱（Illumina HT-12 v3）
├─ 靶向突变（173 基因 panel；仅 2,433 例有）
└─ 临床病理 + 生存随访
§4.5 缺失值 + 信息性缺失编码
各模态覆盖不一致是 METABRIC 最重要的工程事实：表达约 1,904 例、CNA 约 2,173 例、突变约 2,433 例有数据，而临床几乎全 2,509 例齐全。做多模态建模时，「无某模态数据」往往是结构性缺失而非随机缺失。建议：先确定你的共同样本集，再决定是丢弃、填补（需声明假设）还是用多模态专门框架处理。cBioPortal 文件以空值/NA 表示缺失，无统一哨兵值，读取时需显式处理。
为什么覆盖不一致？三点值得理解：
| 原因 | 说明 | 对分析的影响 |
|---|---|---|
| 测序panel晚于表达/CNA | 突变层（Pereira 2016）覆盖 2,433 例，晚于 2012 的表达/CNA | 突变只有一部分样本有，且依赖组织存量 |
| 表达芯片质检剔除 | 约 1,904 例通过质检有可靠表达 | 表达可用样本最少，常成为共同样本瓶颈 |
| 组织/标本可用性 | 肿瘤库切片的可测部分决定 CNA/表达 | 样本子集非完全随机，存在潜在选择偏差 |
因此：若你的研究只需表达 + 临床，实际可用约 1,900 例；若需表达 + CNA + 突变三模态，共同样本可能进一步收缩至千余例（具体以对齐结果为准）。建议在论文中报告「各层样本数 + 共同样本数」，而非只写 2,509。
§5 划分与使用建议
METABRIC 没有官方 train/test 划分。社区常用的划分口径如下：
5.1 官方/历史划分参考
- Discovery / Validation（Curtis 2012）：997 / 995 例是论文分析层面的事实性拆分，但这两个集合并不作为后续机器学习训练/测试的官方切分复用。
- DREAM7（Bilal/Margolin 等）生存挑战：早期 980 例子集被分为 500 训练 + 480 测试，是社区流传最广的生存基准划分之一（用于 OS 预测）。
5.2 社区惯例划分
多数近年的生存/分型论文对 2,509 例或约 1,900 例表达可用样本做按患者分层的随机 70/30 或 5 折交叉验证。因一名患者一般只有一条原发样本，按样本划分即近似按患者划分；但仍要确认 sample_type 无异常重复。
5.3 划分泄漏风险（重点）
- 同源样本串扰：若把某患者样本同时放进训练与验证（或同患者不同样本散到两处），会抬高指标。
- 受体/亚型标签顺带编码治疗：ER、HER2 状态直接决定内分泌/抗 HER2 治疗，而治疗又影响生存。用「受体 + 生存」训练时，模型可能在“学习治疗倾向”而非纯生物学预后——跨时代泛化时尤其危险（见坑点 7）。
- IntClust 与特征共线性：IntClust 本由 CNA+表达聚类派生，若同时把表达原始特征和 INTCLUST 都作输入，会造成信息冗余/自证，评测“分型的独立预后价值”时应做特征剔除对照。
5.4 交叉验证建议
使用按患者的 StratifiedGroupKFold（以 cohort/site 或患者为 group、以 OS_STATUS 分层），报告 CI/C-index 时用 Uno 或逆删失加权估计，并做多次随机切分取均值方差。若目标是与 DREAM7 或其他论文比较，务必采用与对方完全相同的样本子集与字段口径。
5.6 样本类型与随访口径核对
开始建模前，建议先核对以下字段口径，避免把「样本」错当「患者」或混用结局：
| 需核对项 | 说明 | 常见误用 |
|---|---|---|
| sample_type | 区分 Primary / Normal / Metastasis / Recurrence | 把原发外样本混入，引入泄漏或异质 |
| 患者 vs 样本 | 多数患者 1 条原发样本，但个别有转移/复发 | 以为「样本数=患者数」成立的前提要确认 |
| OS vs RFS | OS_MONTHS 为总生存、RFS 为无复发生存 | 把 RFS 当 OS 或反之，风险定义错 |
| 随访时间单位 | 均为「月」 | 偶有把月当年的转换错误 |
| STATUS 编码 | 1:DECEASED/0:LIVING（冒号前数字） |
未 split 冒号导致事件全 NaN |
| 治疗字段 | Chemotherapy / Hormone / Radio / Surgery | 治疗是「结局的影响因素」，做结局预测时勿当纯协变量 |
5.7 外部验证建议
把模型在 METABRIC 上训练后，用 TCGA-BRCA、SCAN-B 等当代队列做外部验证；注意平台差异（芯片 vs RNA-seq）需归一化，人种/治疗时代差异会系统性地降低表现并引入校准偏差。
具体建议按三层验证递进：
- 同源交叉验证：先在 METABRIC 内做按患者分层折交叉（§5.4），确认模型在未见过的 METABRIC 样本上稳定。
- 平台迁移验证：换到当代、表达为 RNA-seq 的队列（TCGA-BRCA、SCAN-B），验证前先做基因级同源映射与批次归一化。
- 人群/公平性验证：若面向多元人群，用含较多非欧洲裔的队列（如 CBCS）做偏移与校准评估，量化人种/治疗时代影响（见坑点 7）。
§6 AI 就绪指南
本节代码针对 cBioPortal brca_metabric 下载的处理数据编写。请在下载并解压后，将目录结构调整为
data/前缀后运行。
§6.1 快速上手
# 目录结构预期：
# metabric_brca/ <- cBioPortal 解压出的数据包
# data_clinical_patient.txt
# data_clinical_sample.txt
# data_mrna_illumina_microarray.txt # 表达（不同版本文件名可能含 agilent，见坑点1）
# data_CNA.txt
# data_mutations_extended.txt
import pandas as pd
DATA = "metabric_brca"
# cBioPortal 临床文件以 '#' 注释头开头，必须用 comment='#' 读，否则列名错位（坑点3）
clin_p = pd.read_csv(f"{DATA}/data_clinical_patient.txt", sep="\t", comment="#",
index_col=0, low_memory=False)
clin_s = pd.read_csv(f"{DATA}/data_clinical_sample.txt", sep="\t", comment="#",
index_col=0, low_memory=False)
print(clin_p.shape, clin_p.columns.tolist()[:8])
print("患者行数:", len(clin_p))
最小可用子集：只用 data_clinical_patient.txt + data_clinical_sample.txt 即可做“临床特征预测生存”的基线；加入表达矩阵（约 1,904 例）与 CNA 后可做组学增强。
预期输出：运行上方脚本应打印类似
(2509, 39) [...]的患者表行数与若干列名。若len(clin_p)明显小于 2,509 或列为空，多半是#注释头未跳过或索引列取错（见坑点 3）。
§6.2 数据获取
| 入口 | 地址 | 门槛 |
|---|---|---|
| cBioPortal（推荐） | https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric | 无需登录即可下载 TSV；浏览器查询某些高级功能需登录 |
| Synapse | https://www.synapse.org/Synapse:syn1688369 | 注册 Sage Bionetworks 账号 + 同意条款 |
| EGA（原始层） | https://ega-archive.org/studies/EGAS00000000083 | Data Access Committee 审批 |
| R/Bioconductor | MetaGxBreast 包 | 直接拉取 ExpressionSet |
# cBioPortal 下载引导（手动步骤为主）：
# 1) 打开研究页 -> 右上 "View/Download" -> 在弹窗里选想导出的分子与临床资料
# （临床、表达、拷贝数、突变可逐项导出）
# 2) 或到 Data Sets 门户搜索 "metabric" 下载整包 zip 并解压
print("完整 bulk 整包: cBioPortal 'Data Sets' 门户 -> search 'metabric' -> 下载 zip")
§6.3 预处理全流程
import numpy as np
import pandas as pd
# ---- 读取三张组学矩阵（均为 '#' 注释头 + 首行样本列名 + 基因行） ----
def read_matrix(path):
# 表达/CNA 矩阵：第1列 Hugo_Symbol，第2列 Entrez，其后为样本列
df = pd.read_csv(path, sep="\t", comment="#")
df = df.set_index("Hugo_Symbol")
df = df.drop(columns=[c for c in df.columns if c.lower().startswith("entrez")],
errors="ignore")
df.columns = [str(c).replace(".", "-") for c in df.columns] # cBioPortal 样本号带 '.'
return df
expr = read_matrix(f"{DATA}/data_mrna_illumina_microarray.txt")
cna = read_matrix(f"{DATA}/data_CNA.txt")
print("表达:", expr.shape, "| CNA:", cna.shape)
# ---- 突变转宽表（患者 x 关键驱动基因 0/1） ----
mut = pd.read_csv(f"{DATA}/data_mutations_extended.txt", sep="\t", comment="#",
low_memory=False)
mut["patient"] = mut["Tumor_Sample_Barcode"].str.replace(".", "-", regex=False)
mut_w = pd.crosstab(mut["patient"], mut["Hugo_Symbol"]) > 0
mut_w = mut_w.astype(int)
print("突变宽表:", mut_w.shape)
# ---- 临床整理生存标签 ----
def parse_status(s):
# cBioPortal OS_STATUS 形如 '1:DECEASED' / '0:LIVING'
return s.str.split(":").str[0].astype(float).astype("Int64")
clin = clin_p.copy()
clin["OS_event"] = parse_status(clin["OS_STATUS"])
clin["OS_time"] = pd.to_numeric(clin["OS_MONTHS"], errors="coerce")
# ---- 共同样本对齐：以有表达的样本为锚（坑点2） ----
anchor = set(expr.columns) & set(clin.index)
print("有表达且临床齐全的患者:", len(anchor))
标准化：基因表达矩阵本身已是 log2 强度；做跨基因/跨样本建模时建议再按样本 z-score，或使用 cBioPortal 提供的 z-score 文件；CNA 保持 −2…2 的有序类别。
分子亚型预测快速基线（示例）
复现/预测 PAM50 亚型时，可在「有表达 + 有标签」的子集上训练一个可解释分类器并报告宏观 F1：
<details>
<summary>展开：亚型分类基线（scikit-learn，约 30 行）</summary>
from sklearn.ensemble import GradientBoostingClassifier
from sklearn.model_selection import train_test_split
from sklearn.metrics import classification_report, f1_score
# anchor：§6.3 中同时有表达与临床的患者集合
lab = clin.loc[list(anchor), "PAM50_AND_CLAUDIN_LOW_SUBTYPE"].astype(str)
# 输入：以 PAM50 相关基因为主的小特征集（避免 24k 基因的高维稀疏）
feat_genes = ["ESR1","ERBB2","MKI67","GRB7","CCND1","GATA3","TP53","MYC"]
feat_genes = [g for g in feat_genes if g in expr.index]
Xsub = expr.loc[feat_genes].T.loc[list(anchor)].fillna(0)
# 丢弃标签缺失行，按标签分层切分
keep = lab.isin(["LumA","LumB","Her2","Basal","claudin-low","NC"]) # 依你数据的类名调整
Xsub, y = Xsub[keep], lab[keep]
Xtr, Xte, ytr, yte = train_test_split(
Xsub, y, test_size=0.3, stratify=y, random_state=0)
clf = GradientBoostingClassifier(random_state=0).fit(Xtr, ytr)
print("测试集 macro-F1:", f1_score(yte, clf.predict(Xte), average="macro"))
print(classification_report(yte, clf.predict(Xte)))
注意：类名以你下载版本的实际取值为准（不同版本可能有 NA/unknown）；对不平衡类用 macro-F1 而非 accuracy 报告。
</details>
§6.4 PyTorch 生存 DataLoader（完整可运行）
以下代码构造一个「临床 + 少量表达特征」的表型数据加载器，标签为 (OS_time, OS_event)，可平滑替换为 Cox/DeepSurv 训练：
import torch
from torch.utils.data import Dataset, DataLoader
class MetabricSurvival(Dataset):
def __init__(self, X, y_time, y_event, genes=None):
# X: DataFrame（患者 x 特征）；y_time/y_event: pd.Series
self.X = torch.tensor(X.values, dtype=torch.float32)
self.t = torch.tensor(y_time.values, dtype=torch.float32)
self.e = torch.tensor(y_event.fillna(0).values, dtype=torch.float32)
def __len__(self):
return len(self.X)
def __getitem__(self, i):
return self.X[i], self.t[i], self.e[i]
# 例：选一组表达基因 + 临床列做输入
genes = ["ESR1", "ERBB2", "MKI67", "PGR", "TP53"] # 需存在于表达矩阵
X = pd.DataFrame(index=anchor)
X["age"] = clin.loc[list(anchor), "AGE_AT_DIAGNOSIS"].astype(float)
for g in genes:
X[g] = expr.loc[g, anchor].values if g in expr.index else np.nan
X = X.fillna(X.median())
X = (X - X.mean()) / (X.std() + 1e-8)
t = clin.loc[list(anchor), "OS_time"]
e = clin.loc[list(anchor), "OS_event"]
ds = MetabricSurvival(X, t, e)
dl = DataLoader(ds, batch_size=64, shuffle=True)
Xb, tb, eb = next(iter(dl))
print("batch shapes:", Xb.shape, tb.shape, eb.shape)
说明：真实 Cox/DeepSurv 负对数似然损失较复杂，此处给出数据装载骨架；评估用 C-index（§6.9）。
完整可运行的 Cox 生存训练（lifelines）
若使用 Python 生存库 lifelines，可把上方 X/t/e 直接喂给 CoxPHFitter 得到带显著性的生存模型：
<details>
<summary>展开：Cox PH 生存训练与绘图（约 40 行，可运行）</summary>
# 前置：运行 §6.3 得到 X(标准化的 DataFrame)、t=OS_time、e=OS_event
# 确保 X 无 NaN、t 为正（>0 月）、事件 0/1
from lifelines import CoxPHFitter
import pandas as pd
cox_df = pd.concat([
X.reset_index(drop=True),
pd.DataFrame({"T": t.values.astype(float),
"E": e.values.astype(float)}),
], axis=1)
# 若存在 T<=0 或缺失，做受控清洗：仅保留 T>0 且非空
cox_df = cox_df[(cox_df["T"] > 0) & cox_df["T"].notna()].dropna(subset=X.columns)
cph = CoxPHFitter(penalizer=0.05) # 少量 L2 防过拟合高维特征
cph.fit(cox_df, duration_col="T", event_col="E", show_progress=False)
cph.print_summary() # 输出每个特征的 coef / HR / p 值
# 在整折内的判别：Harrell C（等价 §6.9 的 cindex）
print("C-index (全样本近似):", cph.concordance_index_)
# 训练/测试划分，避免高估
from sklearn.model_selection import train_test_split
tr, te = train_test_split(cox_df, test_size=0.3, stratify=cox_df["E"], random_state=0)
cph2 = CoxPHFitter(penalizer=0.05).fit(tr, duration_col="T", event_col="E")
print("测试集 C-index:", cph2.concordance_index_(te))
建议进一步：用网格调 penalty、做按患者的多折 CV、并对删失做逆概率加权估计 Uno C 后再定结论。
</details>
§6.5 坑点（8 个）
⚠️ 坑点 1：表达文件名与平台标注自相矛盾（分类：工程陷阱）
问题：cBioPortal 某些版本把表达文件命名为
data_mrna_agilent_microarray.txt，但 METABRIC 的表达实际测于 Illumina HumanHT-12 v3 芯片，并非 Agilent。文件名的“agilent”具误导性，会让使用者按错误的平台做归一化或误判批次。
症状：按 Agilent 平台做 pre-processing/探针注释时，基因标识对不上或批次效应分析方向错误；网上教程也常以讹传讹。
解决：
- 简单方法：认准实际内容——检查文件头部与 meta_expression.txt，确认真实平台为 Illumina HT-12 v3，不要被文件名误导。
- 进阶方法：跨平台（METABRIC vs RNA-seq 队列）比较时，一律用基因级（symbol）而非探针级，必要时以对应平台注释做同源映射。
- SOTA 方法：在 meta 文件缺失时，用一小组已知标记基因的表达指纹校验平台归属。
参考：https://github.com/cBioPortal/cbioportal/issues/9820
⚠️ 坑点 2：各模态样本数不一致，需按共同样本对齐（分类：预处理陷阱）
问题：mRNA 表达约 1,904 例、CNA 约 2,173 例、突变约 2,433 例，而临床接近全 2,509 例；各层并非同一批样本全覆盖。
症状：直接把不同模态矩阵按列并接，会产生大量 NaN 或隐含重复；在多模态模型里未对齐会得到错误样本数或意外泄漏。
解决：
- 简单方法：取各层样本 ID 的交集作为共同样本锚点，如 §6.3 所示用
set(expr.columns) & set(clin.index)。- 进阶方法：记录“某患者缺某模态”本身——可做模态存在性的二值协变量，或报告按模态覆盖分层的完整性分析。
- SOTA 方法：使用专为多模态设计、可容缺失模态的架构（如基于图/注意力的融合），并在论文中报告共同样本数与各层单独样本数。
参考：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/pmid/38474033/
⚠️ 坑点 3：cBioPortal 临床 TSV 前若干行为
#注释头（分类：工程陷阱）问题：data_clinical_patient.txt 等文件顶部有多行以
#开头的元数据注释，其后才是真正表头。
症状：直接pd.read_csv(file, sep="\t")会把注释当数据，导致首列名错位、字段名变成注释串、OS_STATUS等列缺失或全 NaN。
解决：
- 简单方法：读取时加
comment="#"，让 pandas 自动跳过注释行。- 进阶方法：用
skiprows先定位到含真正表头的那一行（表头行不以#开头），再读取；注意 cBioPortal 有些文件表头前是 1–4 行#。- SOTA 方法：写一个健壮的 cBioPortal 读取函数，同时容忍
#头与空行，并对关键列名断言存在。
参考：http://galaxyproject.github.io/training-material/topics/statistics/tutorials/flexynesis_cbio_import/tutorial.html
⚠️ 坑点 4：把 EGA“原始层”当作处理后的直接可用数据（分类：工程陷阱）
问题：原始芯片/测序层在 EGA（EGAS00000000083）需 DAC 审批且门槛高；而它只是 raw 数据，还要自做归一化、探针注释与分段才到 Curtis 的处理态。许多教程仍建议“去 EGA 要数据”。
症状：申请周期长、迟迟拿不到；即使拿到，后续归一化工作量巨大，与已有 cBioPortal 处理数据难以直接对拍。
解决：
- 简单方法：绝大多数 AI 任务直接用 cBioPortal 处理后的 TSV（表达 log2、CNA −2…2、突变 MAF），无需碰 EGA。
- 进阶方法：确需原始层做自研流程时，先取得 DAC 批准，再用 snm 等框架做归一化，并与 cBioPortal 处理值做一致性校验。
- SOTA 方法：记录从原始层到处理态的完整 pipeline 并开源，保证可追溯与可复现。
参考：https://test.biostars.org/p/82999/ 与 https://www.biostars.org/p/358600/
⚠️ 坑点 5：CNA 是分段/基因层，须理解 −2…2 语义并正确汇总（分类：标签理解）
问题：拷贝数数据以分段（CBS/HMM）与基因层给出，编码 −2 纯合缺失、−1 杂合缺失、0 中性、1 增益、2 高位扩增；按基因/区间建模前需正确解读与可选汇总。
症状：把“1（增益）”当成离散类别之外的连续值，或把基因层 CNA 错当成等位基因具体拷贝数，得到错误的生物学解释与特征工程。
解决：
- 简单方法：直接使用基因层 CNA 编码 −2…2 作为有序特征或 one-hot。
- 进阶方法：需要连续度量时，从 EGA/CBS 分段文件取基因覆盖区段的均值（如 DREAM7 的做法），而非用整数档。
- SOTA 方法：对“驱动性扩增”建模时，结合 cis-表达离群来判定真实的功能性事件，避免把 passenger 拷贝数噪声纳入特征。
参考：http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.1003047
⚠️ 坑点 6：混淆不同“队列版本”样本口径（2000 例 vs 2509 例 vs DREAM7 980 例）（分类：评估误用）
问题：Curtis 2012 标题是“2,000 breast tumours”，总库又常被称 2,509 例，而 DREAM7 只用了 980 例子集——不少论文与复现混淆这些口径。
症状：声称“在 2,509 例上训练”，实则是早期 980/1,995 子集；或把不同版本的标签、字段混用，导致结果无法与他文对拍。
解决：
- 简单方法：写清自己用的样本数、cBioPortal 下载日期与文件版本；用
len(clin)打印实际行数核对。- 进阶方法：若要复现某论文，严格采用其样本子集与字段版本，勿用更新的 cBioPortal 数据自行增删样本后再“声称同口径”。
- SOTA 方法：同时报告子集与全集的指标，量化口径影响。
参考：http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.1003047 与 https://datacatalog.mskcc.org/dataset/11457
⚠️ 坑点 7：历史队列（前曲妥珠单抗、欧洲裔为主）泛化到当代/多元人群（分类：偏倚陷阱）
问题：METABRIC 采集于约 1977–2005 年、治疗多为曲妥珠单抗时代之前，且人种以欧洲裔为主；把它当“当代乳腺癌现状”会系统性误导。
症状：模型在 TCGA/SCAN-B 等当代队列上表现骤降，尤其在 HER2 阳性与接受当代靶向治疗的患者中校准偏差明显；对非欧洲裔人群的适用性无从保障。
解决：
- 简单方法：仅在论文中把 METABRIC 当作“基因组分型/预后的历史基准”，避免宣称当代治疗结局。
- 进阶方法：用当代、含多元人群的队列（TCGA-BRCA、SCAN-B、CBCS）做外部验证并报告校准。
- SOTA 方法：做跨队列迁移与校准研究时，把人种、治疗时代作为显式协变量/敏感度分层，量化其影响。
参考：https://dx.doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-22-0267
⚠️ 坑点 8：生存数据右删失与 OS/RFS 的编码解读（分类：评估误用）
问题：OS_STATUS 形如
1:DECEASED/0:LIVING，RFS_STATUS 类似；若直接当“二元死/活”分类而忽略时间与删失，或用错了结局定义（总生存 vs 无复发生存），会得出失真结论。
症状：把右删失患者当“未发生”而丢弃时间信息，C-index/AUC 评估口径混乱；把 OS 当 RFS 或反之，风险定义完全错误。
解决：
- 简单方法：用生存分析（Kaplan–Meier、Cox、C-index），不要把删失样本当失败样本；解析 STATUS 时用冒号前数字（见 §6.3 parse_status）。
- 进阶方法：区分 OS 与 RFS 两个结局，明确终点并核对字段（RFS_MONTHS vs OS_MONTHS）。
- SOTA 方法：对晚期复发研究，用 Fine–Gray 或考虑竞争风险，并报告长期随访特有的删失结构。
参考：https://pmacdasci.github.io/IntroR/vignettes/5_Exploring_Metabric.html
§6.6 数据增强（按模态区分）
安全 ✅：对 CNA 与表达做特征级鲁棒性增强——加性高斯噪声扰动（正则化视角）、dropout 式特征掩码、批次的组合/交换采样；对表达签名（PAM50/IntClust）做标签平滑。这些不破坏生物学先验。
危险 ❌：对样本做“近似重复”的合成——例如把同患者再采样当新样本，或对生存时间做插值/伪造事件；用 GAN 等生成“看起来合理”的肿瘤谱但无生物学验证，会造成标签与特征错位和虚假指标。
一组安全增强的 Python 示意（在 DataLoader 内做特征噪声，不引入新样本）：
import torch
def noisy_batch(Xb, noise=0.02):
return Xb + noise * torch.randn_like(Xb) # 轻度特征噪声，等价隐式正则
关键原则：增强发生在批量特征上，绝不复制患者样本或篡改生存时间；任何“合成样本”都要先做分布校验与专家复核。
§6.7 模型推荐表
| 任务 | 推荐模型 | 理由 |
|---|---|---|
| 生存预测（临床+组学） | Cox/DeepSurv + 梯度提升生存 | 处理右删失、解释性好、文献可比 |
| 分子亚型分类 | 逻辑回归/GBDT + 少量表达特征 | 样本够、特征强，线性/树模型足矣 |
| 多组学整合 | 图注意力网络（如 MOGAT 思路）/ 深度堆叠 | 显式建模跨模态关系，可处理缺失模态 |
| 驱动基因发现 | cis-CNA-表达离群统计 | 生物学定位而非预测 |
选型逻辑速记：先跑临床基线（Cox/GBDT），确认“是否有增量价值”；再逐层加表达、CNA、突变，观察 C-index 增量。只有当简单的线性/树模型明显触顶、且你需要显式的跨模态交互或缺失模态容忍时，才引入图/深度学习整合——避免为“看起来先进”而无谓复杂化。
§6.8 硬件需求表
| 方案 | 内存 | GPU | 说明 |
|---|---|---|---|
| 仅临床基线（Cox/GBDT） | 4 GB | 无 | 秒级训练 |
| 临床 + 数千表达基因 | 8–16 GB | 可选 | 特征约数千维 |
| 全表达 + CNA + 突变多模态 | 16–64 GB | 建议 1× 中端 GPU | 矩阵对齐与融合占内存大 |
§6.9 评估指标代码（C-index）
# 生存判别性能：C-index / Harrell C（时间-事件数据）
from sksurv.metrics import concordance_index_censored
# 若需 Uno C / time-dependent AUC，推荐 lifelines 与 sksurv。
def cindex(y_time, y_event, scores):
# scores 越高风险越大（如 Cox 线性预测）
return concordance_index_censored(y_event, y_time, scores)[0]
建议同时报告 Uno 的 C 指数（10 年截断）与区分 OS/RFS；单纯 AUC 无法体现删失结构。
Kaplan–Meier 与 log-rank 可视化
配合生存模型，常用 KM 曲线比较不同 IntClust/受体层的生存差异：
<details>
<summary>展开：KM 生存曲线与 log-rank（约 20 行）</summary>
from lifelines import KaplanMeierFitter
from lifelines.statistics import logrank_test
import matplotlib.pyplot as plt
kmf = KaplanMeierFitter()
plt.figure(figsize=(7, 5))
# 按 INTCLUST 是否高危（示例：以 IntClust 2/10 视为高危 vs 其余）分组比较
high_risk = clin.loc[list(anchor), "INTCLUST"].astype(str).isin(["2", "10"])
t_all = clin.loc[list(anchor), "OS_time"].astype(float)
e_all = clin.loc[list(anchor), "OS_event"].astype(float)
for name, mask in [("低危", ~high_risk), ("高危", high_risk)]:
kmf.fit(t_all[mask], event_observed=e_all[mask], label=name)
kmf.plot_survival_function()
lr = logrank_test(t_all[high_risk], t_all[~high_risk],
event_observed_A=e_all[high_risk],
event_observed_B=e_all[~high_risk])
print("log-rank p =", round(lr.p_value, 5))
plt.xlabel("Months"); plt.ylabel("Overall survival")
plt.tight_layout(); plt.show()
分组仅作演示；实际高危定义应以文献或 IntClust 的既定预后分组为准（见 §2 表）。
</details>
§6.10 MLOps 笔记
- 版本锁定：下载后记录 cBioPortal 下载日期与整包 hash；METABRIC 处理数据会随 cBioPortal 更新，跨复现需固定版本。
- 可复现：把 §6.3 的读取/对齐脚本与数据版本一并纳入仓库（如用 DVC/
dvc add记录解压包）。 - 合规：遵循各分发点协议；研究/非商业用途一般可接受，但公开发布下游数据或用于商业需重新评估。
- 特征归一化只在训练集拟合：对表达 z-score 的均值/标准差只应在训练折内估计，避免数据泄漏。
- 资源/成本提示：全 2,509 例的临床+数千基因特征，单机 CPU 即可完成 Cox/GBDT 基线；多模态全矩阵融合才需要 GPU。先在 <1 分钟的基线跑通，再决定是否上多模态大模型。
- 监控运行中异常：对 OS_STATUS 解析失败（全 NaN）、对齐后样本数骤减、C-index 异常贴近 1 等情况，设置断言并在 pipeline 早期拦截。
§7 质量评估与局限性
§7.1 已知偏倚表
| 偏倚类型 | 描述 | 严重程度 | 缓解 |
|---|---|---|---|
| 时间/治疗时代 | 前曲妥珠单抗时代（约 1977–2005 采集） | 高 | 仅当历史基准，做当代队列外部验证 |
| 人种/地理 | 欧洲裔、英加为主 | 高 | 跨队列/人群验证，避免绝对化 |
| 模态覆盖 | 表达约 1,904 例而 CNA/突变覆盖更广 | 中 | 明确共同样本，报告各层覆盖 |
| 平台差异 | 芯片表达 vs 后续 RNA-seq 队列 | 中 | 基因级/签名级比较，谨慎跨平台 |
| 病理/受体方法学 | IHC 与 SNP6 推断 HER2 并存 | 中 | 分层敏感度分析 |
§7.2 标注质量
受体/组织学遵循参与中心临床病理规范并有集中复核；分子标签由算法派生、版本敏感。总体质量高、适合分型与生存研究，但标签“口径版本”需要在复现时核对。
对标注质量的进一步拆解：
| 标签类型 | 生成方式 | 质量特点 | 使用注意 |
|---|---|---|---|
| ER/PR（IHC） | 临床病理 | 临床常规，较可靠 | 不同中心阈值可能微异 |
| HER2 | IHC + SNP6 推断 | 双来源，需看字段是 IHC 还是 SNP6 | 当代以 FISH 为准，历史数据有偏差 |
| 组织学类型/分级 | 中心病理复核（如对 1,643 例复核） | 研究级人工金标准 | 与 IntClust 强关联但非充分替代 |
| PAM50/Claudin-low | 表达签名算法 | 版本敏感（基因集/归一化） | 与 IntClust 同源输入，避免共线性 |
| IntClust 1–10 | 整合聚类（Curtis 2012） | 共识派生、跨样本稳定 | 版本/预处理不同会变，需对齐 |
| OS/RFS | 长期随访 | 有删失、超长随访 | 必须按生存分析处理 |
总体而言，METABRIC 的分子标签是为「分型发现」而设计并得到跨样本/跨队列验证的（见 §2.6 与 §7.8），但其“金标准”属性弱于人工病理复核，宜视为「算法共识标注」而非临床诊断金标准。
§7.3 泛化性表
| 泛化场景 | 失效风险 | 证据/说明 |
|---|---|---|
| 训练集内新样本 | 低 | 数千例原发肿瘤，特征成熟 |
| 当代治疗（抗 HER2 靶向等） | 中–高 | 队列治疗时代旧，当代结局外推有限 |
| 非欧洲裔人群 | 高 | 人种未系统记录、推测欧洲裔为主 |
| 不同平台（RNA-seq） | 中 | 需归一化与基因级映射 |
| 长期（>10 年）结局 | 中 | 有超长随访，但删失随年代上升 |
§7.4 伦理
原始数据为受管控受试者数据，须经 EGA DAC 批准获取；处理数据在 cBioPortal/Synapse 提供时附使用协议。研究应遵守各机构伦理与数据使用条款；因多为人源肿瘤基因数据，去标识化与再标识风险需持续评估（cBioPortal 侧按免登录/登录分级开放）。
研究者自查清单（YMYL 类建议）：
- 获取前确认你的机构与用途是否符合对应分发点条款（研究/非商业 vs 商业）。
- 避免用处理数据反推可识别的个体信息；不发布去标识化不足的衍生子集。
- 若做临床转化意图的研究，明确这不是经审批的临床验证，且需后续独立监管审批。
- 涉及特定人群/公平性结论时，明确该队列无法代表全球人群的边界（见 §7.5）。
§7.5 公平性
由于队列基本为欧洲裔女性、采集年代局限，它无法代表全球乳腺癌人群。基于 METABRIC 训练的模型应用于非欧洲裔/当代患者时公平性风险高；应结合含更多元人群的队列做偏移评估，并在论文中明确适用人群边界。
具体建议：
- 不要用 METABRIC 占比/均值的“常态”推及全球——它反映英加学术中心的采集史。
- 跨人群应用前，至少在有更多元人群的数据（如 CBCS、SCAN-B 或当代多中心）上做校准与亚组性能分解。
- 在论文 limitation 中明示：人种未系统记录、欧洲裔为主，公平性结论需更多元数据支撑。
§7.6 数据漂移
METABRIC 是“冷冻的历史快照”，本身不再新增样本；主要“漂移”来自处理数据的入口版本更新（cBioPortal 偶有字段/文件变动）与后续追加注解。对比历史论文时应锁定版本，勿混用不同快照。
§7.7 DAIMS 24 项评估表
| # | 检查项 | 状态 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 1 | 宽格式 | ✅ | 临床为患者行，表达/CNA 为基因 × 样本矩阵，语义清晰 |
| 2 | 唯一标识 | ✅ | PATIENT_ID / 样本 ID 唯一，可关联主键 |
| 3 | 特殊字符 | ⚠️ | 样本号含 ./-，读取时需统一，避免串样本 |
| 4 | 重复行 | ✅ | 患者临床基本无重复；合并版本需自查 |
| 5 | 缺失编码 | ⚠️ | 各模态缺数用 NaN/空，无统一哨兵值 |
| 6 | 标签标识 | ✅ | 分子亚型/IntClust 有明确类目 |
| 7 | 罕见类分组 | ✅ | Basal/Claudin-low 等相对少，模型需注意类平衡 |
| 8 | 偏倚评估 | ⚠️ | 人种/治疗时代偏倚存在但数据不记录人种，难直接量化 |
| 9 | 数据字典 | ✅ | cBioPortal meta 文件与多方文档较全 |
| 10 | 信息性缺失解释 | ✅ | 各模态覆盖不同，需解释结构性缺失 |
| 11 | 设备记录 | ✅ | 平台（芯片/SNP6/panel）记录清晰 |
| 12 | 共线性 | ⚠️ | IntClust 由 CNA+表达派生，与特征冗余需处理 |
| 13 | 编码映射 | ✅ | −2…2 拷贝数、受体/亚型编码明确 |
| 14 | 时间戳处理 | ⚠️ | 诊断时间被脱敏/移除，绝对年代不可用 |
| 15 | 划分建议 | ❌ | 无官方 train/test 划分，需自建 |
| 16 | 泄漏讨论 | ✅ | 同源样本/受体-治疗串扰风险已在 §5.3 讨论 |
| 17 | 标签分布 | ✅ | §4.2 提供分子亚型分布示例 |
| 18 | 测量偏倚 | ⚠️ | IHC 与 SNP6 推断 HER2 并存 |
| 19 | 外部验证建议 | ✅ | §5.7 明确用当代队列验证 |
| 20 | 版本记录 | ✅ | 时间轴与 cBioPortal 版本记录 |
| 21 | 预处理脚本 | ⚠️ | 官方无一键 pipeline；社区有复现仓库（§8.7） |
| 22 | 合规要求 | ✅ | EGA/cBioPortal/Synapse 使用条款需遵守 |
| 23 | 多模态对齐 | ⚠️ | 无开箱对齐工具，需手动做共同样本 |
| 24 | 去标识化 | ✅ | 公开处理数据去标识化；原始层受 DAC 管控 |
DAIMS 评分：19 / 24（✅ ×15 + ⚠️ ×8 + ❌ ×1；按 ✅=1、⚠️=0.5、❌=0 计分）
评分解读：METABRIC 作为有 2,509 例、跨 CNA/表达/突变/临床/生存的多组学队列，在唯一标识、宽格式、编码映射、合规与去标识化等“数据可信”维度表现优异；失分集中在“AI 工程就绪”维度——无官方划分、多模态样本对齐需手工、预处理无一键脚本、时间戳被移除。
对你意味着什么：别期待“解压即训”。落地时请自带三样东西——按患者的划分策略（§5）、把约 1,904/2,173/2,433 例对齐到你的共同样本的脚本（§6.3），以及固定的数据版本记录（§6.10）；在论文中把“METABRIC 仅作历史基准、需当代队列外部验证”写清楚。这样做，其余“可信”维度的高分就能转化为稳定的、可对拍的实验。
§7.8 外部验证矩阵
| 外部数据集/场景 | 来源机构 | 评估任务 | 性能指标 | 相对内部变化 | 关键发现 |
|---|---|---|---|---|---|
| 7,500+ 例多中心样本（Ali 2014 汇合验证） | 多机构（Genome Biol 2014） | 复现 IntClust 分布与临床特性 | 各簇占比与预后一致性 | 稳定 | 用 612 基因替代特征在外部样本重现 IntClust，证实分型可迁移 |
| TCGA-BRCA 等当代队列 | TCGA / 各研究 | 交叉验证模型迁移 | 判别性能与校准 | 下降 | 平台/人种/治疗时代差异导致系统偏差，需归一化与校准 |
| 早期 DREAM7 评测 | Dream/DREAM 社区 | OS 预测基准 | C-index | 作为基线 | 确立了 METABRIC 生存建模的评测口径与不同模型的对比框架 |
§8 基准性能与生态
§8.1 排行榜
| 排名 | 模型/方法 | 性能（示意） | 年份 | 关键技术 | 完整引用 | 代码 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 基准 | DREAM7 多模型集成 | 生存 C-index 由参赛者估计 | 2013 | 多特征选择 + Cox/生存集成 | Margolin AA, et al. Systematic analysis of challenge-driven improvements in molecular prognostic models for breast cancer. Sci Transl Med 2013 | 部分存于 Synapse |
| — | 各类 ML 生存（GBM/SVM/ANN） | 随特征选择与切分变化 | 2018– | K-means 降维 + 生存预测 | Kim et al., PMC6238199 (Cureus/J Invest Med 类) | 复现仓库 |
| — | MOGAT 图注意力 | 亚型预测在 METABRIC 上评测 | 2024 | 多组学图整合 | MOGAT, PMC38474033 (Cancers) | GitHub |
⚠️ 注：METABRIC 没有统一、被广泛认可的官方排行榜；上表仅为代表性方法与评测任务，指标随样本子集/字段口径不同而不可直接比较。跨论文对比必须先核对 §6 的版本与划分。
§8.1b 代表性方法与任务（非完整榜单，供选型参考）
| 任务 | 代表性方法 | 输入模态 | 评测要点 | 完整引用 | 代码/来源 |
|---|---|---|---|---|---|
| 总生存预测 | DREAM7 社区多模型 | 表达 + 拷贝数 + 临床 | C-index / OS | Margolin AA, et al. Sci Transl Med 2013 | Synapse |
| 生存预测（ML 对比） | GBM/SVM/ANN + 特征选择 | 临床 + CNA/表达 | ROC / C-index / CS | 二次分析（PMC6238199 类文献） | 复现仓库 |
| 多组学亚型预测 | MOGAT 图注意力整合 | CLI+CNA+EXP+MUT+MET | 亚型分类 | MOGAT（PMC38474033，Cancers 2024） | GitHub |
| 驱动/机制 | cis-CNA-表达离群定位 | CNA + 表达 | 定位候选驱动基因 | Curtis 2012 | — |
| IntClust 迁移验证 | 612 基因表达替代 | 表达 | 各簇占比/预后一致 | Ali HR, et al. Genome Biol 2014 | — |
§8.2 SOTA 总结与选型建议
当前并无单一“METABRIC SOTA”。对生存预测，社区经验是用临床 + 表达/拷贝数特征、以 Cox/GBDT 家族为强基线已不易超越；对分子分型，PAM50/IntClust 的官方标签与特征同源，自训分类器主要价值在速度与可解释而非精度跃升。多组学整合（图/注意力）方法的价值更多体现在“可容缺失模态 + 跨模态关系可解释”，选择时应以你的资源与解释需求为准。
§8.3 评测协议
建议遵循 DREAM7 确立的口径：明确样本子集、删失处理、时间轴起点（诊断）、OS 或 RFS 终点、以及 C-index（建议加 Uno C）。报告训练/验证/测试或交叉验证均值与方差，并用固定种子与固定数据版本保证可复现。
一个可复现的评测协议模板如下：
| 协议项 | 建议值/说明 |
|---|---|
| 样本子集 | 明确说明用全集 2,509 还是表达可用 ~1,904；记录 cBioPortal 下载日期与版本 |
| 划分 | 按患者分层（StratifiedGroupKFold），同患者样本不跨折（§5.3） |
| 时间轴 | 从诊断起算，单位月；删除 T<=0 的异常 |
| 终点 | 明确 OS 还是 RFS；若 RFS 需核对 RFS_MONTHS/RFS_STATUS |
| 删失 | 用逆删失加权或 Uno C；避免把删失当事件（坑点 8） |
| 指标 | Harrell C 或 Uno C（10 年截断）+ 必要时 time-dependent AUC；连续报告均值 ± 方差 |
| 版本/种子 | 固定 random_state 与数据 hash，纳入 DVC/仓库 |
| 可解释 | 附 Cox 单变量/多变量 HR 与显著基因，便于与他文对照 |
§8.4 相关数据集表
| 数据集 | 与 METABRIC 关系 | 特色 |
|---|---|---|
| TCGA-BRCA | 互补的当代多平台队列 | WES/WGS + 更多模态，2006 后采集 |
| SCAN-B | 瑞典前瞻大队列 | 当代诊疗背景下，跨验证用 |
| CBCS（卡罗来纳乳腺癌研究） | 多元人群补充 | 含较多非裔，公平性研究用 |
| Oslo2 / MicMa | 挪威独立验证队列 | DREAM7 及后续研究的外部队列 |
§8.5 关键论文 Top6
- Curtis C, et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature, 486(7403):346–352, 2012. doi:10.1038/nature10983. — 提出 IntClust 1–10 整合分型，METABRIC 奠基作。
- Pereira B, et al. The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomic landscapes. Nat Commun, 7:11479, 2016. doi:10.1038/ncomms11479. — 补齐 173 基因靶向突变层。
- Ali HR, et al. Genome-driven integrated classification of breast cancer validated in over 7,500 samples. Genome Biol, 15:431, 2014. doi:10.1186/s13059-014-0431-1. — 612 基因替代 + 跨样本验证 IntClust。
- Rueda OM, et al. Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups. Nature, 567(7748):399–404, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1007-8. — 长期随访揭示晚期复发 ER+ 亚型。
- Mukherjee A, et al. Associations between genomic stratification of breast cancer and centrally reviewed tumour pathology in the METABRIC cohort. npj Breast Cancer, 4:5, 2018. doi:10.1038/s41523-018-0056-8. — IntClust 与中心复核病理学关联。
- Margolin AA, et al. Systematic analysis of challenge-driven improvements in molecular prognostic models for breast cancer. Sci Transl Med, 2013. — DREAM7 生存挑战评测框架（METABRIC 数据）。注：生存建模亦见 PLOS Comput Biol 2013 同主题文章（doi:10.1371/journal.pcbi.1003047）。
§8.6 社区活跃度
METABRIC 因数据成熟、开放且引用高（Nature 2012 单篇 Google Scholar 超 7,000 次），在乳腺癌多组学/生存 AI 论文中被广泛用作基准与验证队列；社区复现仓库、R 包（MetaGxBreast）与教程活跃。新增强研究论文（2024–2025）持续以其为数据源做预后/分型模型评估。
§8.7 生态快照表
| 资源 | 类型 | 链接 | 推荐理由 |
|---|---|---|---|
| cBioPortal brca_metabric | 数据门户 | https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric | 权威处理数据入口，TSV 下载 |
| EGA 研究记录 | 原始数据 | https://ega-archive.org/studies/EGAS00000000083 | 原始层与数据描述 |
| Synapse bundle | 数据仓库 | https://www.synapse.org/Synapse:syn1688369 | 结构化多组学 + 使用条款即可取 |
| MetaGxBreast | R/Bioconductor 包 | Bioconductor（检索 MetaGxBreast） | 一键 ExpressionSet，R 分析友好 |
| jmzeng1314/METABRIC | GitHub 复现仓库 | https://github.com/jmzeng1314/METABRIC | 中文社区常见 R 复现脚本 |
| cBioPortal issue #9820 | GitHub 讨论 | https://github.com/cBioPortal/cbioportal/issues/9820 | 文件命名/平台误标问题的真实记录 |
§9 相关资源与引用
使用指引：处理后的临床/表达/CNA/突变数据优先取 cBioPortal（brca_metabric）；需更结构化的多组学 bundle 用 Synapse；确需原始层再走 EGA DAC。引用请以 §9 BibTeX 与引用指南为准，并遵守各分发点条款。
官方/权威入口
- 数据门户（处理数据）：https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric
- 原始数据（EGA）：https://ega-archive.org/studies/EGAS00000000083
- Synapse bundle：https://www.synapse.org/Synapse:syn1688369
- MSK Data Catalog 记录：https://datacatalog.mskcc.org/dataset/11457
BibTeX
@article{curtis2012genomic,
author = {Curtis, Christina and Shah, Sohrab P. and Chin, Suet-Feung and
Turashvili, Gulisa and Rueda, Oscar M. and Dunning, Mark J. and
Speed, Doug and Lynch, Andy G. and Samarajiwa, Shamith and
Yuan, Yinyin and Gr{\"a}f, Stefan and Ha, Gavin and Haffari,
Gholamreza and Bashashati, Ali and Russell, Roslin and McKinney,
Steven and METABRIC Group and Langer{\o}d, Anita and Green, Andrew
and Provenzano, Elena and Wishart, Gordon and Pinder, Sarah and
Watson, Peter and Markowetz, Florian and Murphy, Leigh and Ellis,
Ian and Purushotham, Arnie and B{\o}rresen-Dale, Anne-Lise and
Brenton, James D. and Tavar{\'e}, Simon and Caldas, Carlos and
Aparicio, Samuel},
title = {The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast
tumours reveals novel subgroups},
journal = {Nature},
volume = {486},
number = {7403},
pages = {346--352},
year = {2012},
doi = {10.1038/nature10983}
}
@article{pereira2016somatic,
author = {Pereira, Bernard and Chin, Suet-Feung and Rueda, Oscar M. and
Vollan, Hans-Kristian Moen and Provenzano, Elena and
Bardwell, Helen A. and Pugh, Michelle and Jones, Linda and
Russell, Roslin and Sammut, Stephen-John and others},
title = {The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines
their genomic and transcriptomic landscapes},
journal = {Nature Communications},
volume = {7},
pages = {11479},
year = {2016},
doi = {10.1038/ncomms11479}
}
@article{ali2014genome,
author = {Ali, H. Raza and Rueda, Oscar M. and Chin, Suet-Feung and
Curtis, Christina and Dunning, Mark J. and Aparicio, Samuel A. J. R.
and Caldas, Carlos},
title = {Genome-driven integrated classification of breast cancer validated
in over 7,500 samples},
journal = {Genome Biology},
volume = {15},
pages = {431},
year = {2014},
doi = {10.1186/s13059-014-0431-1}
}
@article{rueda2019dynamics,
author = {Rueda, Oscar M. and Sammut, Stephen-John and Seoane, Jose A. and
Chin, Suet-Feung and Caswell-Jin, Jennifer L. and Callari, Maurizio
and Batra, Rahul and Pereira, Bernard and Bruna, Alejandra and
Ali, H. Raza and others},
title = {Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring
ER-positive genomic subgroups},
journal = {Nature},
volume = {567},
number = {7748},
pages = {399--404},
year = {2019},
doi = {10.1038/s41586-019-1007-8}
}
引用指南
- 引用 METABRIC 数据本体时首选 Curtis 2012（Nature）与 Pereira 2016（Nat Commun）；做长期随访/复发分析时补引 Rueda 2019。
- 使用 cBioPortal 处理数据时，可另按 cBioPortal 论文（Gao et al. 2013, Sci Signal）或数据来源说明致谢数据门户维护方。
- 参与 DREAM7 生存任务时，引用 Margolin 等 Sci Transl Med 2013 及相应 PLOS Comput Biol 方法文。
- 请遵守各分发点（EGA/cBioPortal/Synapse）的使用条款，在下游分发或商业使用时重新评估授权。
§10 AI 使用声明卡
10.1 AI 模型列表
- 检索/提炼：通用大语言模型（写作助手）用于检索结果归纳与行文组织。
- 制图：无 AI 生成图像（封面由模板侧按提示另行绘制，非本文件生成）。
- 代码：示例代码为人工编写并针对公开数据结构校验，未运行于真实硬件。
10.2 AI 参与范围
AI 用于：从公开检索源提炼事实、组织百科结构与排版。所有具体数字（样本数、引用数、随访月数、DOI 等）均由作者据公开来源核实并给出引用；AI 未参与医学结论判定与数据真实性核验。
10.3 输入来源列表
- Curtis et al. Nature 2012（doi:10.1038/nature10983）
- Pereira et al. Nat Commun 2016（doi:10.1038/ncomms11479）
- Ali et al. Genome Biol 2014（doi:10.1186/s13059-014-0431-1）
- Rueda et al. Nature 2019（doi:10.1038/s41586-019-1007-8）
- Mukherjee et al. npj Breast Cancer 2018（doi:10.1038/s41523-018-0056-8）
- cBioPortal 研究页 brca_metabric（https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric）
- EGA 研究记录（https://ega-archive.org/studies/EGAS00000000083）
- MSK Data Catalog 记录（https://datacatalog.mskcc.org/dataset/11457）
- Biostars/BioStars 讨论（https://www.biostars.org/p/358600/）
- cBioPortal issue #9820（https://github.com/cBioPortal/cbioportal/issues/9820）
- Galaxy 教程 flexynesis_cbio_import（http://galaxyproject.github.io/training-material/…）
- PMC 二次分析文献（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6238199/ 与 PMC38474033）
- PLOS Comput Biol DREAM7 方法文（doi:10.1371/journal.pcbi.1003047）
10.4 人工校验表
| 内容模块 | 审核者 | 审核方式 | 审核状态 |
|---|---|---|---|
| §1–§3 数据集事实与数字 | 千方病案医学编辑部 | 对照公开来源逐一核对 | ✅ 已通过 |
| §2 医学背景（ICD/SNOMED/分型） | 千方病案医学编辑部 | 文献交叉核对 | ✅ 已通过 |
| §4–§6 数据结构与代码 | 医疗 AI 数据工程师 | 代码走查 + 数据口径核对 | ✅ 已通过 |
| §7 质量/偏倚/DAIMS | 千方病案医学编辑部 | 证据复核 | ✅ 已通过 |
| §8–§9 引用与资源 | 千方病案医学编辑部 | 引用核验 | ✅ 已通过 |
10.5 AI 生成章节标注
全篇由 AI 辅助撰写与排版，所有硬性事实均经人工以所附公开来源核实；未标注任何独立 AI 生成且未审校的段落。若你发现某处数字与所附来源不符，请按来源为准并回报编辑部复核。
10.6 最后人工审核日期
2026-09-05
页面状态：published（全部内容已完成审核并发布）
相关数据集导航
以下为站内 AI-Ready 数据集百科中与本词条共享多个主题标签的相关数据集，按相关度降序排列：
- all-of-us-nih-legacy — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 肿瘤学 / 队列研究
- million-veteran-program — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 肿瘤学 / 队列研究
- topmed — 共享标签：基因组学与多组学 / 肿瘤学 / 队列研究
- uk-biobank — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 队列研究
- finngen — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 队列研究
- biobank-japan — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 队列研究
- coral — 共享标签：电子健康记录 / 乳腺癌 / 肿瘤学
- dbgap — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 队列研究
- vanderbilt-sd-biovu — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 肿瘤学
- geisinger-mycode — 共享标签：电子健康记录 / 基因组学与多组学 / 队列研究
导航说明：本章节由全站统一标签体系自动计算生成（标签重合度算法），双向可达；点击链接可跳转至对应数据集词条。
