Hetionet — 整合性生物医学知识网络

INFOBOX — Hetionet 一屏速览

维度	内容
本质	整合 29 个公开数据库的异构生物医学知识图谱——11 类节点、24 类关系的多类型网络，专为边预测（药物重定位）而生
团队	Daniel S. Himmelstein（UCSF PhD）主导，Greene Lab + Baranzini Lab 合作，9 作者论文
论文	eLife 2017;6:e26726（doi:10.7554/eLife.26726；Received 2017-03-11 / Published 2017-09-22；PMC5640425）
数据	47,031 节点 + 2,250,197 边；节点 11 类（Gene 20,945 最大）、关系 24 类（AeG 526,407 最大）
格式	四种发布格式：TSV（逐类文件）、JSON、Neo4j 数据库 dump（官方主推）、hetmatpy 矩阵
许可	数据集 CC0 1.0 公有领域｜论文 CC BY 4.0｜逐边带 license 属性
方法	Rephetio：1,206 个 metapath 评估 → 123 个 DWPC 特征 + prior → elastic net 逻辑回归 → 31 特征模型
训练	755 个疾病修饰性治疗（positive）+ 29,044 negatives；179,369 个 non-treatments 显式排除
外部验证	DrugCentral 210 指示 AUROC 85.5%；Clinical Trial 5,594 AUROC 70.0%（训练集 97.4% 勿混）
预测产出	概率>1% 的 3,980 个 compound-disease 预测，其中 586 个对应已知治疗
案例研究	癫痫 top100：77 anti-ictogenic / 15 ictogenic / 8 unknown，覆盖 23/25 已知抗癫痫药；bupropion→尼古丁依赖第 9 位、365 条支持路径、靶向 CHRNA3
版本状态	v1.0 是唯一正式版本（无 v2），GitHub Releases 单条；仓库后维护仅元数据
存档	GitHub（Git LFS 大文件）+ Zenodo record 268568 + Software Heritage
评审	Thinklab 开放评审：40 位外部参与者、86 讨论、622 评论、145,771 词
库内互链	drugbank(571)、drugcentral(344)、chembl(572)、sider(92)、disgenet(449)、gwas-catalog(564)、lincs-l1000(399)、gene-ontology(441)、string(414)、dgidb(419)、open-targets(456)、medhop(754)

Hetionet 是一张"把整个生物医学公共数据库焊成一张图"的网络：它把 29 个公开数据库里的基因、疾病、化合物、通路、副作用、解剖部位等 11 类实体，以及它们之间 24 类已策展的关系，合并成 47,031 个节点、2,250,197 条边的异构网络（heterogeneous network）。它存在的第一目的不是"存数据"，而是让机器能沿着"化合物—靶点—通路—疾病"这类跨类型路径行走，从而预测哪些老药可能治哪些新病——论文标题里的 “prioritizes drugs for repurposing” 就是这张图交给 Rephetio 模型去完成的任务。数据集以 CC0 公有领域发布，四种格式任取，是图机器学习领域被反复引用的教学基准。

导语读法三则：

1. 只想下数据：直奔 §6 获取与许可——CC0 无任何门禁，Neo4j dump 是官方主推格式，但注意 v1.0 后再无新版本（坑 6）。
2. 关心预测方法：直奔 §4 与 §5——DWPC 特征、负样本设计、保度数置换基线三段连读；别把训练集 97.4% 当外部验证（坑 5）。
3. 做知识图谱工程：直奔 §2 与 §3——11 类节点与 24 类关系的全表、逐边来源与陷阱（GcG 不是共表达，坑 2）。

本条目与库内相关条目的分工：Hetionet 是「整合层」条目——库内 drugbank(571)、gwas-catalog(564)、sider(92) 等是「源层」条目（各自记录单一数据库的完整细节），open-targets(456) 与 medhop(754) 是「对照层」条目（同一路线的不同实现）。读法上：先读本条目建立全景坐标系，再按 §9.1 的三种角色下钻源层与对照层条目。

§0 导读：这个数据集解决什么问题

生物医学知识是出了名的"碎"：化合物-靶点结合数据在 DrugBank 和 ChEMBL，疾病-基因关联在 GWAS Catalog 和 DisGeNET，基因功能在 Gene Ontology，副作用在 SIDER，蛋白互作在 Human Interactome——每个库有自己的标识符体系、自己的 schema、自己的许可条款。任何一个想回答"药 X 能不能治病 Y"的研究者，都需要先把十几个库拼起来，而拼图本身每年要重复消耗数千个机时。更麻烦的是，单库视角天然是"一刀切"：结合数据只看见亲和力，看不见这条通路是否真的通向疾病机制。

Hetionet 的回答是把异构性本身变成资源。它不追求把所有实体归一成同一类型，而是保留 11 类节点（metanode）与 24 类关系（metaedge）的类型系统，让"化合物结合基因"“基因调控基因”“基因参与疾病通路"这些不同语义的边在一张图里共存。异构的价值在 metapath（元路径）上兑现：一条 CbG→GpPW→DaG 路径读作"化合物结合的基因参与了一条与疾病关联的通路”，这类跨类型证据链是同构网络给不出来的。论文团队围绕这张图做了完整的方法学闭环——从 1,206 个候选 metapath 的系统评估，到 degree-weighted path count（DWPC）特征的标准化，再到以保度数置换网络为基线的显著性校准——最终把"药物重定位"变成一个可复现、可评估、可解释的边预测任务。

第三层是开放科学实践本身成为贡献：论文写作在 Thinklab 平台上公开进行，评审期间 40 位非团队成员参与讨论、留下 622 条评论，全部语料 145,771 词；手稿工具链后来切换为 Manubot（从 Git 仓库自动生成论文）；数据集本身连同四份格式以 CC0 发布，连每条边的来源许可都做成 license 属性随数据走。Hetionet 因此常被当作"AI-Ready 数据集"的早期范本——不是因为它加了什么 AI 接口，而是因为它的标识符、格式、许可与文档四件事都做到了机器可读。

§0 读法三则：

1. 这个条目是"数据集+方法论文+预测产物"三合一：本体是 47,031 节点/2,250,197 边的网络，方法层是 Rephetio 建模流水线，衍生品是 3,980 个药物重定位预测——三者引用方式不同（§6）。
2. 全文统计数字均出自论文正文与官方数据文件（metanodes.tsv/metaedges.tsv），两处口径冲突（digest 的 50,000/19 与作者名单 9 人 vs 7 人）已在坑 3 与坑 7 存照。
3. 检索时勿把 Rephetio 当数据集名——Rephetio 是方法与研究计划名，数据集叫 Hetionet；两者关系见坑 1。

§0.1 五分钟理解路径

1. 第一分钟：看 INFOBOX 与 §1 十问——知道 47,031/2,250,197/29 三个数字和 CC0 许可就够了。
2. 第二分钟：看 §2.1 与 §2.2 两张全表——11 类节点里记住 Gene 占 44.5%，24 类边里记住 GpBP 最大、CtD 最关键。
3. 第三分钟：看 §4.1-4.2——任务形式化（compound×disease 打分）与特征结构（1+14+123=138）。
4. 第四分钟：看 §5.1 与坑 5——97.4% 是训练集，外部验证 85.5%/70.0%，这是最容易引用错的数字。
5. 第五分钟：看 §6.1-6.2——四格式三通道怎么下载、CC0 与行级许可怎么分层，然后直接开工。

为什么 2017 年的图今天还值得读：其一，它是「异构类型系统 + metapath 方法」这条技术路线的原始论文，后续 PrimeKG 一代都是它的注脚；其二，版本冻结+CC0 使它成为少数能逐位复现的图基准——九年后的教学材料仍跑在同一张图上；其三，它的开放科学实践（Thinklab 全程公开评审、Manubot 写作、逐边许可）至今仍是数据集工程的完成度标尺。

§1 数据集速览：十问十答

Q1：Hetionet 到底是什么，一句话说清？
一张异构生物医学知识网络：11 类节点（47,031 个）+ 24 类关系（2,250,197 条），全部从 29 个公开数据库整合而来，CC0 发布，核心用途是支持跨类型关系预测——最著名的应用是 Rephetio 药物重定位模型。

Q2：11 类节点分别是哪些，各有多大？
Anatomy（402）、Biological Process（11,381）、Cellular Component（1,391）、Compound（1,552）、Disease（137）、Gene（20,945）、Molecular Function（2,884）、Pathway（1,822）、Pharmacologic Class（345）、Side Effect（5,734）、Symptom（438）。Gene 类占近半壁江山；Disease 类刻意收得很紧（137 个），保证每个疾病都有足够的关系支撑预测（全表见 §2.1）。

Q3：24 类关系是什么，最大的几类？
覆盖解剖表达（AdG/AeG/AuG）、化合物七类关系（CbG/CdG/CpD/CrC/CtD/CuG/CcSE）、疾病六类关系（DaG/DdG/DlA/DpS/DrD/DuG）、基因三类关系（GiG/GcG/Gr>G）、基因-功能四类（GpBP/GpCC/GpMF/GpPW）与药物类别（PCiC）。边数最大的是 AeG（解剖表达基因，526,407）与 GpBP（基因参与生物过程，559,504）；最小的是 CpD（化合物缓解疾病，390）。全表见 §2.2。

Q4：数据从哪些数据库来？
29 个公开数据库：CbG 边来自 DrugBank+ChEMBL+DrugCentral+BindingDB 合并；DaG 边来自 GWAS Catalog+DISEASES+DisGeNET；CcSE 边来自 SIDER；CdG/CuG 边来自 LINCS L1000；GiG 边来自 Human Interactome Database 系列研究；Gp 系列边来自 GO/Reactome/KEGG/WikiPathways。逐边来源对照见 §3。

Q5：Rephetio 是什么，和 Hetionet 什么关系？
Rephetio 是跑在 Hetionet 上的药物重定位方法（名字是 repurpose+heterogeneous+network 的混成词）：把每个（compound, disease）对用 metapath 路径特征打分，训练 elastic net 逻辑回归输出治疗概率。Hetionet 是数据底座，Rephetio 是方法层——引用数据集引 v1.0 对应的论文，两者别混（坑 1）。

Q6：模型成绩有多好？
训练集（Disease Modifying 755）AUROC 97.4%——但这是训练集数字。真正的外部验证：DrugCentral 210 个指示 AUROC 85.5%，Clinical Trial 5,594 个 AUROC 70.0%。最终在概率>1% 的 3,980 个预测中，586 个对应已知治疗。口径细节见 §5。

Q7：有什么可解释性案例？
两个经典案例。癫痫：模型 top100 化合物中 77 个具抗癫痫性（anti-ictogenic），覆盖 PharmacotherapyDB 25 个疾病修饰性抗癫痫药中的 23 个。bupropion（安非他酮）：预测对尼古丁依赖排第 9 位（99.5 百分位），概率为 null 的 2.50 倍，支持证据 365 条路径，机制解释指向 CHRNA3 靶点（与戒烟药 varenicline 同靶）。

Q8：怎么下载，什么许可？
GitHub hetio/hetionet 仓库直链下载 TSV/JSON/Neo4j dump，无注册无门禁；另有 Zenodo record 268568 与 Software Heritage 存档。数据集本体 CC0 1.0（公有领域），论文 CC BY 4.0——两个许可分开理解，且每条边自带 license 属性（细节见 §6）。

Q9：还在更新吗？
数据本体停在 v1.0（2017）。GitHub Releases 只有 v1.0.0 一条；此后仓库仅维护元数据（describe 文件 2019、Neo4j dump 重新导出 2022、CITATION.cff 2023），节点与边未再扩充——把它当"2017 知识快照"用，别当活数据流（坑 6）。

Q10：用它的标识符是什么体系？
Gene 用 NCBI Entrez ID，Disease 用 Disease Ontology（DOID），Compound 用 DrugBank ID，Anatomy 用 UBERON，功能三件套用 GO ID，Pathway 用 Reactome/KEGG/WikiPathways ID，Side Effect 用 UMLS CUI，Pharmacologic Class 用 NDF-RT。跨库拼接时以这些主键为准（详见 §2.3 与附录 G）。

§1.1 十问之外的三个高频误解

1. 「Hetionet 是个蛋白互作网络」——错。GiG（蛋白互作）147,164 条只占全网 6.5%；Hetionet 的本质是 24 类关系并存的异构图，互作只是其中一层。
2. 「47,031 节点太少，不如 PrimeKG」——口径错误。Disease 刻意收紧到 137 个以保预测密度（§2.1），规模从来不是它的设计目标，快照可比性才是。
3. 「CC0 意味着里面所有内容随便用」——本体层面成立，但边的文献引用等属性受源许可约束（坑 8）；合规审计要分两层。

§1.2 数据集身份卡

身份维度	值
官方全称	Hetionet — An Integrative Network of Biomedical Knowledge
中文名	整合性生物医学知识网络
类型	异构知识图谱（多类型节点 + 多类型边）
版本	v1.0（2017 冻结，唯一正式版本）
规模	47,031 节点 / 2,250,197 边 / 29 数据源
许可	CC0 1.0（数据）+ CC BY 4.0（论文）
方法论文	eLife 2017;6:e26726
官方入口	het.io + GitHub hetio/hetionet
核心应用	Rephetio 药物重定位 + 图机器学习教学基准
存档	Zenodo 268568 + Software Heritage

§2 数据构成与规格

2.1 规模与节点构成：11 类 metanode 全表

Hetionet 的规模口径是三方一致验证过的：metanodes.tsv 加总、metaedges.tsv 加总、论文摘要与 Table 1/2 全部对得上——47,031 节点、2,250,197 边、29 个数据源。节点侧 11 类 metanode 的精确分布如下（第二列数字为节点数，第三列为未与任何边相连的孤立节点数，第四列为该类节点参与的关系类型数）：

metanode	节点数	未连接	参与 metaedge 数
Anatomy（解剖部位）	402	2	4
Biological Process（生物过程）	11,381	0	1
Cellular Component（细胞组分）	1,391	0	1
Compound（化合物）	1,552	14	8
Disease（疾病）	137	1	8
Gene（基因）	20,945	1,800	16
Molecular Function（分子功能）	2,884	0	1
Pathway（通路）	1,822	0	1
Pharmacologic Class（药物类别）	345	0	1
Side Effect（副作用）	5,734	33	1
Symptom（症状）	438	23	1
合计	47,031	1,874	—

三点解读。第一，Gene 一类占全部节点的 44.5%（20,945/47,031），且是唯一参与 16 类关系的"枢纽"类型——几乎所有跨类型路径都要经过基因层，这是生物医药知识"以基因为中心"的结构性反映。第二，Disease 只收 137 个，与 Compound（1,552）形成 11:1 的悬殊比例：这不是遗漏，而是刻意保证每个疾病节点都有足够密集的关系数据支撑预测——太稀疏的疾病只会产出噪声预测。第三，1,874 个孤立节点（占 4%）并非缺陷：Gene 类 1,800 个未连接节点多为注释有限的新基因，保留它们为的是标识符完整与未来扩展。

2.2 边构成：24 类 metaedge 全表

边侧 24 类 metaedge 以"源类型—谓词—目标类型"的三段缩写命名（如 CbG = Compound binds Gene）。下表为 v1.0 精确边数与两端覆盖的节点数：

缩写	含义	边数	源节点数	目标节点数
AdG	anatomy downregulates gene	102,240	36	15,097
AeG	anatomy expresses gene	526,407	241	18,094
AuG	anatomy upregulates gene	97,848	36	15,929
CbG	compound binds gene	11,571	1,389	1,689
CcSE	compound causes side effect	138,944	1,071	5,701
CdG	compound downregulates gene	21,102	734	2,880
CpD	compound palliates disease	390	221	50
CrC	compound resembles compound	6,486	1,042	1,054
CtD	compound treats disease	755	387	77
CuG	compound upregulates gene	18,756	703	3,247
DaG	disease associates gene	12,623	134	5,392
DdG	disease downregulates gene	7,623	44	5,745
DlA	disease localizes anatomy	3,602	133	398
DpS	disease presents symptom	3,357	133	415
DrD	disease resembles disease	543	112	106
DuG	disease upregulates gene	7,731	44	5,630
GcG	gene correlates gene	61,690	9,043	9,532
GiG	gene interacts gene	147,164	9,526	14,084
GpBP	gene participates biological process	559,504	14,772	11,381
GpCC	gene participates cellular component	73,566	10,580	1,391
GpMF	gene participates molecular function	97,222	13,063	2,884
GpPW	gene participates pathway	84,372	8,979	1,822
Gr>G	gene regulates gene（有向）	265,672	4,634	7,048
PCiC	pharmacologic class includes compound	1,029	345	724
合计	—	2,250,197	—	—

值得记住的几个结构性事实：边数前五名（AeG 526,407、GpBP 559,504 除外后依次为 Gr>G 265,672、GiG 147,164、CcSE 138,944、AdG 102,240）合计约 1.1M，占全网一半——生物医学网络的稠密集中在表达、调控与互作三类关系上；而 Rephetio 真正要预测的 CtD（compound treats disease）只有 755 条，是全网第二稀疏的边——任务的本质就是从稠密背景里捞稀疏信号。

2.3 标识符体系：跨库拼接的主键

Hetionet 每类节点都选定了一个稳定主键标识符体系，这是它能"焊"29 个库的前提，也是使用者做外部拼接时的对接点：

metanode	主键体系	示例
Anatomy	UBERON（解剖本体）	UBERON:0000955（brain）
Biological Process	GO ID	GO:0006915（apoptotic process）
Cellular Component	GO ID	GO:0005739（mitochondrion）
Compound	DrugBank ID	DB00330（digoxin）
Disease	DOID（Disease Ontology）	DOID:9251（Graves’ disease）
Gene	NCBI Entrez ID	1137（CHRNA3）
Molecular Function	GO ID	GO:0004888
Pathway	Reactome / KEGG / WikiPathways ID	Reactome:R-HSA-168256
Pharmacologic Class	NDF-RT	N0000175801
Side Effect	UMLS CUI	C0015230（rash）
Symptom	UMLS CUI / MeSH	C1451988

跨库拼接的三大陷阱（附录 G 有逐类速查）：

1. 符号漂移：基因符号跨年份会变（HGNC 重命名），但 Entrez 数字 ID 稳定——拼接脚本锚定数字 ID 并保留符号列做人工核对。
2. 前缀分流：Pathway 的 Reactome/KEGG/WikiPathways 三来源 ID 前缀不同（R-HSA:/hsa:/WP:），统一处理时先按前缀分流再做映射。
3. CUI 一对多：UMLS CUI 是概念级标识，同一 CUI 下有多个同义别名——按 CUI 合并后应保留首选名而非字典序首名。

使用要点有三。其一，Entrez ID 会随 NCBI 重命名波动，但数值 ID 本身稳定，跨年份比对请锚定数字而非基因符号。其二，Compound 用 DrugBank ID 而非 ChEMBL ID——虽然 CbG 边合并了四个来源，但节点主键统一到 DrugBank，与库内 drugbank(571) 条目的标识符体系直接兼容。其三，Pathway 的三个来源各自保留原 ID 前缀，拼接时注意前缀分流。identifier 逐 metanode 的完整映射速查见附录 G。

2.4 版本冻结与元数据维护的时间线

Hetionet v1.0 于 2017 年随论文发表冻结，此后 GitHub 仓库的活动全部是元数据层面的：describe 系列文档更新于 2019-04-17，Neo4j dump 于 2022-07-10 重新导出（节点与边数未变），README 更新于 2023-01-31，CITATION.cff 更新于 2023-04-03。没有 v2，官方也未宣布任何扩充计划。这意味着：知识时效以 2017 年文献为界——LINCS 后续批次、新获批药物、2018 年后的 GWAS 增量都不在图里。把 Hetionet 当"快照型基准"用是正确的姿势；当"活数据流"用则会犯时代错误。

2.5 唯一有向边：Gr>G 与 metapath 方向性

24 类 metaedge 中只有一类是有向的：Gr>G（gene regulates gene，基因调节基因），265,672 条边全部带调节方向箭头（上游→下游）。其余 23 类在构建时均按无向处理。这个不对称有直接的建模后果：在 hetio 的 metapath 语法里，CbG→Gr>GaD（化合物结合的基因调节了某疾病的关联基因）与 CbG←Gr>GaD（化合物结合的基因被某疾病的关联基因调节）是两条不同的 metapath，评分可以完全不同——方向信息在 metapath 层面被放大成语义差异。下游使用者如果把 Hetionet 无差别转成无向邻接矩阵，Gr>G 的调节语义就静默丢失了；做调控方向相关任务（如上游调控因子识别）时必须保留有向结构。

2.6 关系类型与节点类型的覆盖矩阵

11 类节点 × 24 类关系的覆盖并不均匀：Gene 参与 16 类关系、Compound 参与 8 类、Disease 参与 8 类，而 Symptom、Side Effect、Pharmacologic Class、Biological Process、Cellular Component、Molecular Function、Pathway 各只参与 1 类——它们是"叶子"类型，只作为关系的终点出现。叶子类型的意义在于提供语义终点（预测任务的目标端或解释端），枢纽类型（Gene/Compound/Disease）提供路径的中转能力。metapath 设计（§4.2）正是围绕"如何穿越枢纽层抵达叶子层"展开的。

2.7 数据文件组织与字段约定

GitHub hetio/hetionet 仓库的 v1.0 数据按目录分层：nodes/ 目录存放 11 个逐 metanode 的 TSV 文件，edges/ 目录存放 24 个逐 metaedge 的 TSV 文件，文件名与类型缩写一一对应；JSON 格式则是单文件嵌套全图；Neo4j dump 为单一压缩包；hetmatpy 格式经 Python 库按需加载。所有 TSV 带表头、UTF-8 编码、制表符分隔。

节点文件与边文件的共同字段约定：

• 节点文件：主键列 identifier（§2.3 各类命名空间）、名称列 name、数据来源列（标注该实体取自哪个数据库）以及逐类型的特有列（如 Gene 的符号列、Compound 的 InChIKey 相关标识）。
• 边文件：source / target 两列引用对应节点文件的主键，另有 license 列标注该边的来源许可（§6.2），部分 metaedge 额外携带证据属性（如 CbG 的文献引用列）。
• 元数据文件：metanodes.tsv（11 行计数表）、metaedges.tsv（24 行计数表）与 describe 系列 Markdown——前者是规模口径的"账本"（§2.1/§2.2 两表即由此而来），后者是逐边构建说明。
• 一致性保证：节点文件主键在边文件 source/target 列中的引用是封闭的——edges 引用的 identifier 必然存在于 nodes 文件，做外键校验应零缺失。

2.8 与同类知识图谱的规模对照

把 Hetionet 放进同类异构生物医学图谱的坐标系（对照口径见 §7.3，数字为各项目官方发布口径）：

• Hetionet（2017）：47,031 节点 / 2,250,197 边 / 11 类节点 / 24 类边，CC0，版本冻结。
• PrimeKG（2023）：规模在节点与边两个维度上都显著超出，且引入临床注释等新模态；构建范式公开承认承自 Hetionet。
• Open Targets 平台：不发布单一"全图"而是持续更新的整合平台，覆盖远超 2017 知识边界，但许可与 Hetionet 的 CC0 不同。
• Robokop / SPOKE：问答型与信号传播型两条分支，类型系统与 metapath 思想同源。

对照的结论是：Hetionet 的价值不在规模（已是历史快照），而在「类型系统 + CC0 + 冻结版本 + 方法论文」四件套的完整性——它是唯一同时满足这四条的快照型基准。

2.9 三类节点的结构角色速查

按节点在网络中的拓扑功能，11 类 metanode 可归为三组：

• 枢纽组（参与 ≥8 类边）：Gene（16 类）、Compound（8 类）、Disease（8 类）——所有跨类型路径的可行走节点，预测任务的源端与目标端都在这组。
• 半枢纽组（参与 4 类）：Anatomy（AdG/AeG/AuG/DlA 四边）——唯一同时连接三个方向的组织节点。
• 叶子组（各参与 1 类边）：BP、CC、MF、Pathway、Pharmacologic Class、Side Effect、Symptom——语义终点，提供解释与目标但不起中转作用。

设计含义：子图抽取时丢掉叶子组不影响连通性但丢掉解释力；丢掉枢纽组则图直接碎片化。metapath 的长度上限（2-4）正是由「必须穿越枢纽组、可选择性访问叶子组」的结构决定的。

§3 逐边来源解剖：24 类关系各自从哪来

3.1 解剖-基因三兄弟：AdG / AeG / AuG

AeG（anatomy expresses gene）是全网最大的 metaedge（526,407 条），整合 GTEx 等组织表达谱来源，记录「某解剖部位表达某基因」；AdG/AuG（102,240/97,848 条）分别记录组织表达的下调与上调，来源同为组织表达数据的差异表达分析。三类合计约 72.6 万条边，构成了"空间表达层"。

• 使用注意一：这组边的组织表达来源为多源整合（GTEx、Bgee 等），官方 describe 文件未逐边给出精确的比例构成，引用时写「组织表达谱多源整合」即可，不宜断言单一来源（待核项见附录 C）。
• 使用注意二：AdG/AuG 的源节点只有 36 个（有下调/上调数据的组织远少于有表达数据的 241 个），组织覆盖本身是不对称的。
• 使用注意三：AeG 是检测型关系——「表达即建边」，无表达量分级；需要量级信息时应回到源库的表达矩阵。

3.2 化合物七类关系：Hetionet 的药学层

• CbG（compound binds gene，11,571 条）：合并 DrugBank、ChEMBL、DrugCentral、BindingDB 四个来源的结合数据，覆盖 1,389 个化合物与 1,689 个基因。特色设计：11,571 条边附带 10,646 篇支持文献的引用属性（license-gated，随边存储但受各期刊许可约束）——这是「逐边 license 属性」设计的代表实现。
• CtD（compound treats disease，755 条）与 CpD（compound palliates disease，390 条）：来自团队自建的 PharmacotherapyDB——把治疗指征拆成「疾病修饰性（disease-modifying）」与「症状缓解性（symptomatic）」两档。这个区分是 Rephetio 任务设计的灵魂：CtD 是模型要预测的正样本，CpD 是要与之区分的干扰项（§5.1）。
• CdG/CuG（compound down/upregulates gene，21,102/18,756 条）：来自 LINCS L1000 扰动转录组实验——化合物处理细胞后基因表达的变化方向。与库内 lincs-l1000(399) 条目直接对接。
• CrC（compound resembles compound，6,486 条）：ECFP 化学指纹的 Dice 相似度 ≥ 0.5 时建边——纯结构相似性，不涉生物学实验。
• CcSE（compound causes side effect，138,944 条）：来自 SIDER 4.1（NLP 从药品说明书提取的副作用），1,071 个化合物对 5,701 个副作用。与库内 sider(92) 条目对应。
• PCiC（pharmacologic class includes compound，1,029 条）：DrugCentral 提供的三类 FDA pharmacologic class 归属，345 个药物类别收 724 个化合物。

药学层使用要点：七类边覆盖「结合→表达扰动→结构相似→副作用→类别→治疗」的完整药物作用链，这正是 metapath 能把间接证据串起来的物质基础；但各边的证据等级不同（结合数据 > 表达扰动 > 结构相似），引用具体边时宜注明来源类型而非笼统写「Hetionet 显示」。

3.3 疾病六类关系：从关联到机制的分层

• DaG（disease associates gene，12,623 条）：三源合并——GWAS Catalog（全基因组关联研究）、DISEASES（文本挖掘）、DisGeNET（文献策展聚合）。这是疾病-基因层的骨干边。与库内 gwas-catalog(564)、disgenet(449) 条目分别对接其子来源。
• DdG/DuG（disease down/upregulates gene，7,623/7,731 条）：疾病状态下基因表达的变化方向，来源为 DISEASES 文本挖掘与手工策展的混合。
• DlA（disease localizes anatomy，3,602 条）：疾病定位于解剖部位，来源为文本挖掘与语义相似度计算的混合。
• DpS（disease presents symptom，3,357 条）与 DrD（disease resembles disease，543 条）：症状表现与疾病相似性，同样来自文本挖掘+手工策展混合管线。DrD 是同类节点间仅有的两类同质边之一（另一类是 CrC）。

疾病层使用要点：六类边构成「关联（DaG）→表达变化（DdG/DuG）→定位（DlA）→表现（DpS）→相似（DrD）」的语义阶梯——从统计关联到临床表现的证据梯度清晰；文本挖掘类边的噪声率高于实验类边，机制级推断前建议回源核对（Q51）。

3.4 基因-基因三类：全网最容易被误读的层

• GiG（gene interacts gene，147,164 条）：蛋白物理互作，来源为 Human Interactome Database（聚合 Rual、Venkatesan、Yu、Rolland 四个大规模互作组研究）加 Incomplete Interactome 补充，另有 Himmelstein 前作构建的网络。与库内 string(414) 的功能关联型互作概念不同——GiG 是物理结合口径。
• GcG（gene correlates gene，61,690 条）：基因进化速率共变 ≥ 0.75 时建边——两个基因在跨物种尺度上进化速率同步变化，暗示功能约束共享。这是最容易踩的坑：它不是共表达（correlates 不是 coexpression），GTEx 共表达检索不会命中这条边的来源；把它当共表达网络解读会得出荒谬结论（坑 2）。
• Gr>G（gene regulates gene，265,672 条）：转录因子调控关系，唯一带方向箭头的 metaedge（§2.5）。

3.5 基因-功能四件套：GO 注释传播的产物

GpBP/GpCC/GpMF（559,504/73,566/97,222 条）来自 Gene Ontology 注释，但有一个关键工艺：注释传播（propagation）——某基因被注释到某 GO 术语时，该术语的所有父级术语也自动计入。因此 GpBP 的 559,504 条远超 GO 的原始注释条目数。这带来两个使用后果：其一，用 Gp 系列边做 GO 富集分析会因重复计数而失真，需先反传播或用原始注释文件；其二，GpPW（gene participates pathway，84,372 条）不含传播工艺——Reactome/KEGG/WikiPathways 的通路归属按原始定义收录。GpCC/GpMF/GpPW 分别对接库内 gene-ontology(441) 的三个分支。

3.6 来源对照速查

metaedge 组	主要来源	构建工艺	库内对接
AdG/AeG/AuG	GTEx、Bgee 等组织表达源	表达检测 + 差异表达	—
CbG	DrugBank+ChEMBL+DrugCentral+BindingDB	多源结合数据合并 + 文献属性	drugbank(571)/chembl(572)/drugcentral(344)
CtD/CpD	PharmacotherapyDB（团队自建）	指征两档策展	—
CdG/CuG	LINCS L1000	扰动表达方向	lincs-l1000(399)
CrC	ECFP 指纹	Dice 相似度 ≥0.5	—
CcSE	SIDER 4.1	NLP 说明书挖掘	sider(92)
PCiC	DrugCentral	FDA 药物类别归属	drugcentral(344)
DaG	GWAS Catalog+DISEASES+DisGeNET	关联三源合并	gwas-catalog(564)/disgenet(449)
DdG/DuG/DlA/DpS/DrD	DISEASES 文本挖掘+策展	文本挖掘+语义相似度+人工	—
GiG	Human Interactome Database 等	物理互作聚合	string(414)（口径对照）
GcG	进化速率分析	速率共变 ≥0.75	—
Gr>G	转录调控数据源	有向调节	—
GpBP/GpCC/GpMF	GO	注释传播	gene-ontology(441)
GpPW	Reactome/KEGG/WikiPathways	通路归属	gene-ontology(441)

来源合并的两条纪律（从上表提炼）：

• 同边多源 = 证据叠加，不是口径冲突：CbG 四源、DaG 三源都是「任一来源支持即建边」，边不带来源投票数——需要来源级置信时应回各源库分别核对。
• 自算边（CrC/GcG）与外源边（其余 22 类）性质不同：自算边由 Hetionet 团队用统一工艺生成、阈值透明；外源边继承源库的构建工艺与噪声特性——审计优先级与复现难度都不同。

3.7 24 类 metaedge 逐类档案

每类一条档案：含义 → 规模与两端覆盖 → 来源工艺 → 使用注意。

• AdG（anatomy downregulates gene）：102,240 条，36 组织 × 15,097 基因。组织表达差异分析的下调侧。源组织仅 36 个，覆盖窄于 AeG 的 241——引用组织覆盖时别混用两个分母。
• AeG（anatomy expresses gene）：526,407 条，241 × 18,094。全网第二大边；GTEx 等表达谱的检测型关系（表达即建边，无方向无强度分级）。
• AuG（anatomy upregulates gene）：97,848 条，36 × 15,929。上调侧，源覆盖同 AdG。
• CbG（compound binds gene）：11,571 条，1,389 × 1,689。四源合并 + 10,646 篇文献属性；建模与引用属性分开取用（坑 8）。
• CcSE（compound causes side effect）：138,944 条，1,071 × 5,701。SIDER 4.1 NLP 提取；说明书口径意味着「说明书未提 ≠ 不会发生」。
• CdG（compound downregulates gene）：21,102 条，734 × 2,880。LINCS L1000 扰动方向；细胞类型与剂量上下文压缩在关系类型之外。
• CpD（compound palliates disease）：390 条，221 × 50。症状缓解指征；Rephetio 里是干扰对照（§5.1），做治疗预测时别当正样本。
• CrC（compound resembles compound）：6,486 条，1,042 × 1,054。ECFP Dice ≥0.5；纯结构相似、无生物验证，阈值邻域的边敏感于指纹版本。
• CtD（compound treats disease）：755 条，387 × 77。PharmacotherapyDB 疾病修饰性指征——Rephetio 的正样本本体，77 个疾病就是任务的目标疾病全集。
• CuG（compound upregulates gene）：18,756 条，703 × 3,247。LINCS 上调侧，注意同 CdG 的上下文压缩。
• DaG（disease associates gene）：12,623 条，134 × 5,392。三源合并；关联不等于因果，做机制推断时需下游验证。
• DdG（disease downregulates gene）：7,623 条，44 × 5,745。疾病状态下调；源疾病仅 44 个——疾病覆盖极窄但基因覆盖广。
• DlA（disease localizes anatomy）：3,602 条，133 × 398。疾病定位；文本挖掘+策展混合。
• DpS（disease presents symptom）：3,357 条，133 × 415。症状表现；与 Side Effect 类型分属疾病端与药物端，勿混。
• DrD（disease resembles disease）：543 条，112 × 106。疾病相似（语义相似度+文本）；同类同质边之一。
• DuG（disease upregulates gene）：7,731 条，44 × 5,630。疾病状态上调，覆盖同 DdG。
• GcG（gene correlates gene）：61,690 条，9,043 × 9,532。进化速率共变 ≥0.75；不是共表达（坑 2）。
• GiG（gene interacts gene）：147,164 条，9,526 × 14,084。物理互作聚合；与 string(414) 的功能关联口径不同（§3.4）。
• GpBP（gene participates biological process）：559,504 条，14,772 × 11,381。GO 传播后计数（坑 8）。
• GpCC（gene participates cellular component）：73,566 条，10,580 × 1,391。同上传播工艺。
• GpMF（gene participates molecular function）：97,222 条，13,063 × 2,884。同上传播工艺。
• GpPW（gene participates pathway）：84,372 条，8,979 × 1,822。通路归属，不含传播。
• Gr>G（gene regulates gene）：265,672 条，4,634 × 7,048。唯一有向（坑 4）；TF→靶点箭头语义。
• PCiC（pharmacologic class includes compound）：1,029 条，345 × 724。NDF-RT 类别归属；分类体系与 ATC 不同（附录 G）。

§4 Rephetio：药物重定位建模全链路

4.1 任务定义：把重定位变成边预测

Rephetio（repurpose + heterogeneous + network 的混成词，读作 rep-het-ee-oh）把药物重定位形式化为 Hetionet 上的一个治疗边预测任务：给定全部 1,552 个化合物 × 137 个疾病的组合，为每个组合计算「该化合物疾病修饰性地治疗该疾病」的概率，然后按概率排序输出优先级清单。这个形式化有两个前提条件，都是 Hetionet 数据侧预先设计好的：其一，需要一张足够异构的网络让"间接证据"可以流通——直接的治疗证据（CtD）只有 755 条，而间接路径（化合物→靶点→通路→疾病）有千余种走法；其二，需要一个高质量的疾病修饰性治疗清单作为监督信号——这就是团队自建的 PharmacotherapyDB（755 条 CtD 边的来源），它把「治标不治本」的症状缓解指征（CpD，390 条）单独拆开，避免模型把止痛药学成抗癌药。

4.2 特征工程：138 个特征的三层结构

每个（compound, disease）对提取 138 个特征，分三层：

1. prior（1 个）：既有治疗信念——该化合物是否已有该疾病或相邻适应症的已知治疗记录，来自 PharmacotherapyDB 的先验治疗计数。这个特征回答「模型之外我们本来信多少」。
2. metaedge node degrees（14 个）：化合物端与疾病端在各类相关 metaedge 上的度数（如化合物的 CbG 度 = 它结合多少靶点、疾病的 DaG 度 = 多少基因与它关联）。度数特征捕捉「这个节点在图里有多忙」。
3. DWPC（123 个）：123 条入选 metapath 各自的 degree-weighted path count——化合物与疾病之间沿该 metapath 的路径条数，按两端节点度数加权标准化。这是特征主体，回答「间接证据有多强」。

1 + 14 + 123 = 138。这个结构决定了 Rephetio 的可解释性：模型的每个预测都能拆解为「若干条具体的 metapath 路径支持它」——bupropion 案例（§5.5）就是这种拆解的展示。

特征层	个数	信息来源	回答的问题
prior	1	PharmacotherapyDB 先验治疗	「模型之外我们本来信多少」
node degrees	14	化合物/疾病端各 metaedge 度数	「这个节点在图里有多忙」
DWPC	123	123 条入选 metapath 的加权路径	「间接证据有多强」
合计	138	—	训练后收缩至 31 非零

4.3 metapath 系统评估：1,206 → 709 → 123 的漏斗

团队没有手工挑选 metapath，而是把 Hetionet 上全部 1,206 个长度 2-4 的 metapath 一网打尽做系统评估。每个 metapath 对 755 个治疗对与随机非治疗对计算 DWPC，检验其对治疗/非治疗的区分力；709 个 metapath 达到 FDR < 5% 显著性，且覆盖全部 24 类 metaedge——说明每一类关系都在某条路径上携带治疗信号。最终依据效应量与相关性精选 123 个 metapath 进入模型。这个漏斗本身是方法学贡献：metapath 的价值不靠直觉，靠全量扫描与多重检验校正。

4.4 DWPC 的标准化：度数加权的必要性

朴素路径计数有个致命混淆：高度节点（如连接密集的 TP53）天然参与更多路径，路径数高不等于证据强。DWPC 的处理是对每条 metapath 抽取 1,000 个按节点度数保持的置换网络样本，估计「在度数结构相同但关系随机重连的图里，这条路径期望出现多少次」，再把实测 DWPC 转换为相对期望的标准化值（提取自论文 Methods）。这让「化合物 A 沿 CbG→GpPW→DaG 有 40 条路径」与「化合物 B 只有 4 条」变得可比——只要 A 的靶点都是超级枢纽，40 条可能还不如 B 的 4 条有信息量。

一个简化数值例子（示意 DWPC 的直觉，非论文真实数值）：

1. 化合物 A（3 个靶点，均为高度枢纽）到疾病 D 有 40 条 CbG→GpPW→DaG 路径。
2. 置换网络里，同等度数的化合物期望路径数是 35——A 的「超额证据」只有 5。
3. 化合物 B（2 个低度靶点）只有 4 条路径，但置换期望是 0.5——超额证据是 8 倍于期望。
4. 标准化后 B 的 DWPC 高于 A——尽管原始路径数差 10 倍。
5. 这就是「度数加权」四个字的实际含义：信号按「超出随机期望多少」计价，不按绝对数量。

4.5 模型：elastic net 逻辑回归与 31 特征终版

分类器是带弹性网络正则（elastic net）的逻辑回归，α（L1/L2 混合比）与 λ（正则强度）经交叉验证选定。训练完成后 138 个特征收缩到 31 个非零——其中 11 个 DWPC 特征带正系数，prior 与部分度数特征也在列。特征收缩既是正则化的自然结果，也是可解释性的收获：31 个非零特征就是「模型实际采用的推理模式」清单，每条都能翻译回 metapath 语义。全流程（特征提取、置换校准、模型训练）在 rephetio 分析仓库开源，可完整复现。

训练细节存照：

• 特征矩阵规模：212,624 个（compound, disease）组合 × 138 特征；训练监督仅覆盖其中的 755 正 + 29,044 负。
• 11 个正系数 DWPC 意味着入选 metapath 中仅少数真正「加分」——其余 112 条落选 DWPC 在正则下归零，metapath 漏斗（1,206→709→123→31）的最后一层由正则完成。
• prior 特征保留非零，说明「既有治疗信念」与「网络结构证据」在模型内互补而非互相替代——这也是 §5.1 prior 基线对照的意义所在。
• 交叉验证口径下 α/λ 的具体取值以分析仓库的最终运行记录为准（论文 Methods 给出搜索空间与选择流程）。

4.6 预测产出：3,980 个候选与 586 个已知

模型对全部 1,552 × 137 = 212,624 个（compound, disease）组合打分，概率缩放到「患病率 0.36%」的现实基线上。概率 > 1% 的组合共 3,980 个，构成论文发布的重定位优先级清单；其中 586 个对应 PharmacotherapyDB 等来源中的已知治疗——这部分是模型的「复习题」，用来自查清单的召回质量；其余 3,000+ 个则是真正的候选假设。清单全文随论文开放，het.io/repurpose 提供交互式探索界面（repurpose-frontend）。

4.7 典型 metapath 例子库：把缩写读成句子

metapath 的缩写串初见很难读，把它们逐条翻译成中文句子有助于建立直觉（下例均属 123 条入选特征的典型代表形态）：

1. CbG→CtD（化合物—结合—基因—治疗—疾病）：「该化合物结合的某个基因，恰是某疾病的已知治疗靶点」——最直接的药理学路径。
2. CbG→GpPW→DaG（化合物—结合—基因—参与—通路—关联—疾病）：「化合物靶点参与的通路与疾病有关联基因」——通路中介的经典两跳。
3. CbG→Gr>G←DaG（化合物靶点调节某基因，该基因与疾病关联）：利用唯一有向边 Gr>G 的方向语义（坑 4）。
4. CrC→CbG→CtD：「与该化合物结构相似的化合物，其结合基因是疾病治疗靶点」——结构相似性传导治疗证据。
5. CcSE→CcSE 反向（化合物 A 的副作用与化合物 B 相同）：副作用共享暗示作用机制重叠——「副作用即指纹」思路。
6. CpD←DpS→CtD（该化合物缓解的症状是某疾病的表现）：症状桥梁——也是模型必须学会「不加分」的路径（症状缓解≠治疗，§5.1 Symptomatic 对照组的由来）。
7. CdG/CuG→DdG/DuG（化合物扰动基因方向与疾病状态基因变化相反）：治疗性反转假设的图论表达。
8. CbG→GiG→DaG（化合物靶点的互作伙伴与疾病关联）：蛋白互作网络的一跳外延。
9. AuG/AeG→DlA（化合物上调基因在疾病定位的组织中表达）：解剖层提供空间合理性。
10. PCiC 反向→CtD（同药物类别的其他化合物治疗该疾病）：类别迁移路径——同药物类药的适应症先验。

读法要点：每条 metapath 的证据强度经 DWPC 度数加权（§4.4），路径条数多≠证据强；上例中第 6 条是「负向校准」的样本——入选特征不都是正向证据，elastic net 的系数符号决定该路径是加分还是减分。

§5 评估与验证：四组指示集的正确读法

5.1 四组 indication sets（Figure 3）

指示集	规模	角色	AUROC	prior 基线
Disease Modifying	755	训练集正样本	97.4%	54.1%
DrugCentral	210	外部验证	85.5%	62.5%
Clinical Trial	5,594	外部验证	70.0%	—
Symptomatic	390	干扰对照（palliates）	—	—

四组各有明确的测量意图。Disease Modifying 755 就是训练集本身（PharmacotherapyDB v1.0）——97.4% 是拟合成绩，prior 基线仅 54.1% 说明「光靠既有治疗信念猜不对，模型确实学到了网络结构里的东西」，但这不是泛化证据。DrugCentral 210 是模型从未见过的独立策展来源，85.5% 是最干净的外部验证成绩。Clinical Trial 5,594 取自正在进行的临床试验适应症，任务更难（试验中的适应症本来就远离「已知有效」），70.0% 反映了真实任务难度。Symptomatic 390 用于验证模型确实学到了「疾病修饰」与「症状缓解」的语义区分——若模型只会把止痛药排前，Symptomatic 集成绩会虚高。

• Disease Modifying 755 逐层读：来源 PharmacotherapyDB v1.0 的疾病修饰性指征；覆盖 77 个疾病；是训练正样本本体——评估它等于评估记忆。
• DrugCentral 210 逐层读：独立机构策展、模型未见、口径干净；与训练集的机构隔离使其成为首选泛化证据；prior 基线 62.5% 提示这部分适应症本来就「更可猜」。
• Clinical Trial 5,594 逐层读：规模最大但噪声也最大（临床试验适应症含探索性阶段）；70.0% 应读作「任务难度下限」而非「模型上限」。
• Symptomatic 390 逐层读：不是正负样本而是语义对照——检验 CtD/CpD 两档策展是否真的被模型内化。

5.2 最常见的误读：97.4% 不是外部验证

文献里流传最广的误读是把 97.4% 当作 Hetionet/Rephetio 的泛化性能引用。正确的引用姿势：外部验证成绩是 DrugCentral 85.5%（高质量策展来源）与 Clinical Trial 70.0%（临床试验口径）；97.4% 只能作为训练集拟合度的注脚。差值本身就是信息——从训练集到外部验证掉了约 12-27 个百分点，这是 edge prediction 任务在新分布上的真实代价（坑 5）。

5.3 与随机基线的对照：xswap 保度数置换

AUROC 数字必须连同基线一起读。Rephetio 的显著性框架有两个基线层：其一，ΔAUROC 相对保度数置换网络（xswap 方法，hetio 组织的开源 C++ 实现，BSD-2）——把 Hetionet 的边随机重连但保持每个节点度数不变，检验信号是否真来自「哪条边连接了谁」而非「谁的度数高」；其二，prior 基线（上表）——检验网络特征是否在既有信念之外有增量。两层对照都过，97.4%/85.5%/70.0% 才有意义。

xswap 与 DWPC 的分工（两者都用置换，但层次不同）：

• DWPC 内的置换：为「单个 (compound, disease) 对在单条 metapath 上的路径计数」做标准化——特征层的去混淆。
• xswap 基线：为「整个模型的判别力」做显著性检验——评估层的去混淆。
• 前者回答「这条路径值几分」，后者回答「模型整体是不是在骗人」；引用成绩时两层证据都应提及。

5.4 案例一：癫痫（epilepsy）的抗癫痫药检索

论文 Figure 5A 对癫痫做了定向案例研究：取模型对癫痫打分最高的 100 个化合物（剔除 1 个复方药后 99 个），对照文献证据标注其抗癫痫性（anti-ictogenic）或促癫痫性（ictogenic）。结果：77 个具抗癫痫性、15 个具促癫痫性、8 个证据不明。更关键的召回指标：PharmacotherapyDB v1.0 收录的 25 个疾病修饰性抗癫痫药中，模型 top100 覆盖了 23 个（23 of 25）。这个案例示范了「网络传播效应」的工作方式：抗癫痫药在图里彼此相似（CrC 结构相似、共享靶点）、疾病端连接密集（DaG/DdG/DuG 三路证据），使整个药物家族被 metapath 信号集体托举进 top100。

5.5 案例二：bupropion → 尼古丁依赖的可解释路径

bupropion（安非他酮，抗抑郁药兼戒烟辅助药）对尼古丁依赖的预测是论文给出的可解释性样板：模型排名第 9 位（99.5 百分位），治疗概率为 null（无先验信念基线）的 2.50 倍，支持证据共 365 条 metapath 路径。路径拆解显示机制解释收敛到 CHRNA3（尼古丁乙酰胆碱受体亚基）：bupropion 经 CbG 边连到 CHRNA3，而 CHRNA3 经 DaG/DuG 等边连到尼古丁依赖——与已知戒烟药 varenicline（伐尼克兰，同为烟碱受体靶点）形成同靶佐证。这个案例的意义在于示范了 DWPC 框架的「每个预测都能讲成故事」：365 条路径不是黑箱权重，而是可以逐条人工审计的证据链。

从案例到方法论的三个启示：

1. 可解释性是设计出来的，不是事后补的——特征本身就是 metapath 路径，预测与证据天然同构。
2. 同靶佐证是交叉验证的平替——CHRNA3 与 varenicline 的靶点重合给了独立于模型的生物学印证。
3. 高百分位 ≠ 高置信——第 9 位预测仍需实验验证，模型输出是优先级排序工具而非结论生成器。

5.6 评估数字的引用守则

1. 训练集/外部验证分开引用：97.4%（训练）≠ 85.5%/70.0%（外部），混引必错。
2. 指示集规模要带上：210 与 5,594 是两个难度不同的验证集，只报 AUROC 不报规模是选择性叙述。
3. prior 基线要带上：85.5% 的 prior 基线是 62.5%——模型的净增量是 23 个百分点，不是 85.5 本身。
4. 3,980 预测/586 已知是「清单质量」口径，不是 AUROC 口径，两者别互相换算。
5. 案例数字（77/8/15、23 of 25、365、2.50）仅对各自案例成立，不可外推到全集。

5.7 评估数字速查卡（引用前先对表）

数字	口径	可否当泛化性能	常见误用
97.4%	Disease Modifying 755（训练集）AUROC	否——拟合成绩	被当外部验证引用（坑 5）
54.1%	训练集 prior 基线	否——基线	与 97.4% 相减说「模型提升 43 分」夸大
85.5%	DrugCentral 210（外部）AUROC	是（高质量策展外部验证首选）	忘记带 prior 基线 62.5%
70.0%	Clinical Trial 5,594（外部）AUROC	是（临床试验口径）	与 85.5% 平均后混报
62.5%	DrugCentral prior 基线	否——基线	—
3,980	概率>1% 预测数	否——清单规模	与 AUROC 混算
586	预测中已知治疗数	否——召回自查	当精度报
77 / 8 / 15	癫痫 top100 标注分布	否——单案例	外推全集
23 of 25	抗癫痫药召回	否——单疾病	当全疾病召回
第 9 位 / 99.5 百分位	bupropion→尼古丁依赖	否——单案例	—
2.50 倍	bupropion 概率相对 null	否——单案例	—
365	bupropion 支持路径数	否——单案例	当全局均值

5.8 复现清单：如果要重跑 Rephetio

1. 数据定版：Zenodo record 268568 下载 v1.0（勿混用第三方重打包）。
2. 任务边界：正样本 = PharmacotherapyDB 755 条 CtD；负样本 = 29,044 个 prior=0 采样；显式排除 179,369 个 prior=0 non-treatments（§8.4）。
3. 特征：prior 1 + node degrees 14 + DWPC 123；DWPC 的置换校准每 metapath 1,000 样本。
4. metapath 集合：从 1,206 全量出发（勿手工挑选），FDR<5% 过滤后按论文清单取 123 条。
5. 模型：elastic net 逻辑回归，交叉验证选 α/λ；预期收敛到 31 个非零特征量级。
6. 评估：四组 indication sets 各报 AUROC+prior 基线；显著性对照 xswap 保度数置换网络。
7. 验收锚点：外部验证应落在 DrugCentral 85.5%、Clinical Trial 70.0% 邻域；偏离过大先查置换校准实现。
8. 算力提示：置换校准是计算大头（1,206 × 1,000 次图遍历），单机可行但建议并行。

§6 获取与许可：四格式三通道，CC0 无门禁

6.1 四种发布格式与三条获取通道

格式（按官方推荐序）：

1. Neo4j 数据库 dump：官方主推。导入后用 Cypher 直接查询异构图（示例见附录 E），适合要做 metapath 遍历与图算法的团队。
2. TSV 文件：nodes 目录 11 个文件 + edges 目录 24 个文件，每类一文件，带表头，任何语言 5 分钟读完。适合只想取局部关系的用户。
3. JSON：单文件全图，结构化嵌套，适合前端渲染与轻量脚本。
4. hetmatpy 矩阵格式：hetio 组织维护的 Python 库，把异构图压成按 metanode/metaedge 索引的稀疏邻接矩阵堆叠（hetmat），适合直接跑数值计算。

通道（全部无需注册）：

1. GitHub hetio/hetionet 仓库直链（大文件经 Git LFS 托管，clone 时注意 LFS 配额）；
2. Zenodo record 268568——版本化 DOI 存档，引用时比 GitHub 链接更稳；
3. Software Heritage 存档（swh:1:dir:7a8ca59f… 前缀的 SWHID）——全宇宙唯一标识级别的长期保存。

6.2 CC0 与逐边 license：两层许可一起看

数据集本体以 CC0 1.0 发布——公有领域贡献，可商用、可修改、可再分发、无需署名（但官方通过 CITATION.cff 礼貌请求引用论文）。论文本身是 CC BY 4.0（eLife 全 OA）。两个许可各管各的资产，勿混（数据 CC0 ≠ 论文 CC0，反之亦然）。

Hetionet 的特色是第三层：每条边（与部分节点）自带 license 属性字段，标注该条关系的数据源许可。典型是 CbG：11,571 条边附带 10,646 篇支持文献的引用属性，这些文献引用信息 gate 在各期刊许可之下——边本身（「化合物 X 结合基因 Y」这个事实）在 CC0 下自由，但边携带的文献全文当然仍受版权法约束。做合规审计时，本体与属性要分开评估。

合规审计两步法：第一步审「我要用的边/节点本体」——全部在 CC0 下，仅需礼貌引用；第二步审「我要连同携带的属性一起取用吗」——文献引用、原始计数等属性各受其源许可约束，逐属性核对 license 列后再定发放方式。

6.3 引用规则：一条官方消息字段说清

CITATION.cff（cff-version 1.2.0，type: dataset，license: CC0-1.0）的官方消息字段写明：引用 Hetionet v1.0 请引用 Rephetio 论文 10.7554/eLife.26726。即数据集没有独立的"数据论文"，v1.0 的学术引用锚点是 eLife 论文本身。cff 文件收录 7 位作者（含 ORCID：Himmelstein 0000-0002-3012-7446、Greene 0000-0001-8713-9213、Baranzini 0000-0003-0067-194X 等）。注意作者名单双口径：eLife 论文页列 9 人（Himmelstein、Lizee、Hessler、Brueggeman、Chen、Hadley、Green、Khankhanian、Baranzini），cff 收 7 人——引论文按 9 人口径，引数据集按 7 人口径（坑 7）。

引用条目生成建议：BibTeX/Zotero 用户直接以 CITATION.cff 导入（cff 格式已被主要文献管理器支持）；勿手抄作者名单——9 vs 7 的双口径最易在手抄时出错；引用版本写 v1.0 并附 Zenodo DOI（record 268568）以保证可溯性。

6.4 AI-Ready 评估：把 CC0 做到了光谱顶端

按本库 AI-Ready 评估框架（DAIMS 全表见附录 B）：可获取性几乎满分——公开直链、无注册、无申请、四格式齐备、三种存档通道；可互操作性同样高位——标准 TSV/JSON + 图数据库原生格式 + 标识符体系逐类锚定主流本体。失分点在可发现性与元数据细节：het.io 官网的导航偏研究者视角，新用户不易一眼找到 describe 文档；digest 规模双口径（坑 3）与 perturbations 笔误（存照 ②）会让自动化抽取产生幻觉数字。综合评级 8.8/10，是库内可获取性光谱的最高档。

6.5 与库内可获取性光谱的对照

• 公开直链无门禁：Hetionet（CC0）、gene-ontology(441)、gwas-catalog(564)——同一档。
• 公开但注册/许可限定：drugbank(571)（学术许可申请制）、chembl(572)（CC BY-SA 附加条款）、lincs-l1000(399)（公开，下载协议）。
• 部分请求制：drugcentral(344)（数据公开）、dgidb(419)（公开 API）。
• Hetionet 与上述条目是「源-汇」关系：它的 CbG/DaG/CcSE 等边直接吸收了这些库的内容并统一到 CC0 之下——但注意 CC0 只覆盖 Hetionet 的整合产物，各源的原始数据库使用条款仍由各条目自行声明；需要最完整的原始记录时回到源库（§3.6 对照表）。

6.6 版本与日期存照：引用时以哪一天为准

• 数据内容版本：v1.0（2017 论文发表时点冻结）——数据本体唯一版本。
• 官方推荐引用锚点：eLife 论文 doi 10.7554/eLife.26726（CITATION.cff 官方消息字段，§6.3）。
• Zenodo DOI：record 268568——数据集的独立版本化存档标识。
• 仓库维护时间线（GitHub Releases/Commits 口径）：describe 文档 2019-04-17 → Neo4j dump 重导出 2022-07-10 → README 2023-01-31 → CITATION.cff 2023-04-03；均为元数据维护，47,031/2,250,197 的规模口径从未变化。
• PMC 日期序列（存照 ③，坑 7 相关）：PMC XML 记录 2017-03-11（Received）/ 2017-09-11 / 2017-09-22（Published）/ 2017-10-16 / 2024-03-27 多个日期节点——引用时只写 Received 2017-03-11、Published 2017-09-22 两个，其余是 XML 流水记录。

6.7 下载完整性的三重自查

1. 规模账本：metanodes.tsv 加总 = 47,031、metaedges.tsv 加总 = 2,250,197，与论文摘要一致（§2.1）——任何偏离说明文件不完整或版本混杂。
2. 平台哈希：Zenodo record 268568 提供逐文件 checksum；GitHub Git LFS 对象自带 SHA256。
3. 外键封闭：edges 文件的 source/target identifier 应全部能在 nodes 文件中命中（§2.7）——引用完整性是拼接前的最后一道闸。

§7 生态与影响：一个数据集的三重生命

7.1 hetio 组织的 9 个仓库：数据集背后的工具家族

Hetionet 不是孤立文件，是 hetio GitHub 组织的核心资产，配套工具链共 9 个主要仓库：hetionet 本体（363 stars/77 forks，抓取时点）、het.io 官网、frontend-components（React 组件，MIT）、hetnetpy（Python 图操作库，自 dhimmel/hetio 迁移而来，103 stars）、hetmatpy（矩阵运算）、disease-genes-frontend 与 repurpose-frontend（两个交互式查询前端，后者承载 het.io/repurpose 预测探索页）、medline（文献词共现分析）、xswap（保度数随机化方法，C++，BSD-2）——从数据、查询、计算到随机化基线，全链条自研开源。

7.2 Thinklab 开放评审：145,771 词的公开写作

论文写作在 Thinklab 平台上全程公开进行：评审期间 40 位非团队成员参与讨论，产生 86 个讨论主题、622 条评论、191 条笔记，全部语料达 145,771 词（918,837 字符），约合 20.8 篇论文的文本体量。Thinklab 平台 2017-07 停运后转为静态存档（think-lab.github.io）；讨论语料做了机器可读打包（dhimmel/thinklytics 仓库）。这段实践的价值超出 Hetionet 本身：它示范了「同行评审可以是一次公开的多人协作」，其中多条外部评论直接改进了数据集构建（如表达式边的来源修正建议）。

对评审制度的三点启示：

1. 公开评审把「审稿人-作者私通信道」变成了可引用的公共文献——评审语料本身获得引用。
2. 平台依赖是风险：Thinklab 停运后语料险些随平台消失，静态存档+机器可读打包是正确补救。
3. 透明不等于慢：eLife 从投稿（2017-03-11）到发表（2017-09-22）约 6 个月，公开协作并未拖慢节奏。

7.3 下游继承：PrimeKG 一代的源头之一

Hetionet 的「多源整合异构图」路线直接启发了后续一代生物医学知识图谱：

• PrimeKG（2023）：Harvard 团队的多模态精准医学 KG，官方文档明确引用 Hetionet 为精神源头并做规模对照；在疾病覆盖与临床注释上扩展，范式承自 metanode/metaedge 类型系统。
• Open Targets：工业级整合平台，与 Hetionet 共享 GWAS Catalog、DisGeNET 等多个上游数据源，但走持续更新路线；可作为 Hetionet 的「活版本」参照系。
• Robokop：问答型生物医学 KG，把 metapath 思想移植到自然语言问答场景。
• SPOKE：UCSF 的知识图谱，以 SPOKEsig 信号传播方法为特色——与 DWPC 同属「图上证据传播」家族但数学形式不同。

它们与 Hetionet 的关系是「同一路线的代际演进」，各自在规模、更新频率或模态上扩展；检索时以「Hetionet PrimeKG Open Targets comparison」可找到代际对比文献。

7.4 教学事实标准：图机器学习的「MNIST」

v1.0 冻结反而成就了它的第二个生命：因为数据不再变动，Hetionet 成为图神经网络（GNN）、链接预测、知识图谱嵌入教学与论文实验的事实标准数据集——PyTorch Geometric、Neo4j 官方教程、多篇 GNN 综述均以 Hetionet 为示例。Himmelstein 本人也发布了 rephetion-vignettes（2019）做 DWPC 方法的复现教学。使用时注意：教学场景常用「间接边预测」任务（如预测 GiG），与 Rephetio 的 CtD 任务口径不同，成绩不可互换。

7.5 与库内 medhop(754) 的关系

MedHop 是 WinoGrande 风格的生物医学阅读推理数据集（基于 DrugBank 交互关系构造代词消解谜题），与 Hetionet 共享「DrugBank 药物-靶点」这一上游，但任务形态完全不同——MedHop 考文本推理，Hetionet 考图结构推理。两者是「同一批药学知识在 NLP 与 KG 两个表示空间的平行投影」，适合做跨表示学习的对照组。

7.6 大事记时间线（2015-2026）

• 2016：预印本上线 bioRxiv（doi.org/bs4f），Hetionet 数据先行公开供评审。
• 2017-03-11：论文投稿 eLife；Thinklab 平台公开评审启动（最终 40 位外部参与者、86 discussions、622 comments）。
• 2017-08：手稿工具链切换 Manubot（从 Git 仓库自动生成论文）——本篇是 Manubot 早期的高知名度案例。
• 2017-09-22：eLife 正式发表（2017;6:e26726）；Hetionet v1.0 与论文同步定版；GitHub Releases 建立 v1.0.0。
• 2017-07：Thinklab 平台停运，评审语料转静态存档（think-lab.github.io）；后打包为机器可读语料（dhimmel/thinklytics）。
• 2019-04-17：describe 系列文档更新——数据构建说明的最后一次内容性维护。
• 2019：Himmelstein 发布 rephetion-vignettes——DWPC 方法的复现教学包。
• 2022-07-10：Neo4j dump 重导出（适配新版 Neo4j 兼容性），节点与边数不变。
• 2023：PrimeKG 发表并公开以 Hetionet 为范式源头与对照基线——路线继承的标志性节点。
• 2023-01-31 / 2023-04-03：README 与 CITATION.cff 最后更新（cff 收录 7 作者 ORCID）。
• 2026 抓取时点：仓库 363 stars / 77 forks；Releases 仍仅 v1.0.0——「冻结九年后仍被引用」本身是基准地位的证明。

§8 方法学启示：五条可迁移的经验

8.1 异构性是资源，不是待消除的负担

很多整合项目把「归一化」理解为把所有实体压平成一种类型。Hetionet 反其道而行：保留 11 类节点 24 类边的类型系统，让 metapath 承载跨类型语义。可迁移的判断标准：当任务需要「间接证据链」时，类型细分本身就是特征；当任务只需点对点映射时，类型才可压缩。

8.2 用全量扫描代替专家直觉做特征选择

1,206 个 metapath 全扫 → FDR < 5% 过滤 → 123 个入模，而不是让领域专家凭感觉挑「看起来合理」的路径。结论：至少 709 条路径显著，远超任何专家的事前想象；最反直觉的是，覆盖全部 24 类 metaedge 意味着连「副作用层」「解剖层」都在为治疗预测供证据。

8.3 度数混淆必须置换校准

任何图上的计数特征（路径数、共同邻居数）都会被节点度数污染。Hetionet 的解法双管齐下：特征内部做度数加权标准化（DWPC），评估外部做保度数置换基线（xswap）。可迁移：凡是「按度数保持随机重连后信号消失」的特征才是真信号。

8.4 训练集设计防在先：两档指征 + 负样本排除

Rephetio 的监督设计有三道防线：CtD（疾病修饰）与 CpD（症状缓解）两档分开，防止模型把止痛学成治病；29,044 个 negatives 按 prior=0 采样，保证负样本不是「未知」而是「已知非治疗」；179,369 个 prior=0 的 non-treatments 显式排除出训练池——它们是「模型尚不知道答案」的区域，混入会污染负样本。这个「把无知显式排除」的设计是弱标注图任务最值得抄的一步。

8.5 许可随数据走，用属性字段而非声明页

把每条边的来源许可做成 license 属性列，而不是在 README 里写一句「数据来自公开数据库」。当整合来源许可异构（本条目 CbG 的四源许可就互不相同）时，行级许可让下游的合规审计可自动化——这是 CC0 本体与受约束属性并存的制度设计。

8.6 版本冻结不是缺陷，是基准的成立条件

多数数据团队视「停止更新」为失败。Hetionet 反证了另一种生命周期：知识内容冻结（v1.0），方法与工具链继续演进（hetmatpy、xswap、rephetion-vignettes），数据因此成为可比实验的稳定底座——九年后的 GNN 教程仍能逐位复现同样的图。可迁移的判断：当数据集的主要用途是「横向对比算法」时，冻结比追新更有价值；当用途是「纵向监测知识」时，才需要持续更新（那种情况下 Open Targets 式平台更合适）。

8.7 六条经验的迁移检查清单

动手前逐条自问：

• 异构性：我的任务需要跨类型证据链吗？需要——则保留类型系统；不需要——才考虑压缩（§8.1）。
• 特征选择：我有资源全量扫描吗？没有——至少随机大样本扫描代替直觉（§8.2）。
• 度数混淆：我的计数特征做过保度数置换校准吗？（§8.3）
• 监督设计：我的「未知」样本被显式排除出负样本池了吗？（§8.4）
• 许可：我的行级数据带来源许可字段吗？（§8.5）
• 生命周期：我的数据集主要服务横向对比（宜冻结）还是纵向监测（宜更新）？（§8.6）

§9 与库内条目的关系

9.1 家族图谱：12 个互链点的三种角色

• 上游数据源（吸收进 Hetionet）：drugbank(571) 与 chembl(572)（CbG 结合边来源）、drugcentral(344)（CbG+PCiC 来源）、sider(92)（CcSE 来源）、gwas-catalog(564) 与 disgenet(449)（DaG 来源）、lincs-l1000(399)（CdG/CuG 来源）、gene-ontology(441)（GpBP/GpCC/GpMF/GpPW 来源）。这 8 个条目是 Hetionet 的"原料库"，各自条目记录的原始数据比 Hetionet 中相应切片更完整、更新。
• 方法对照：string(414)（功能关联型互作 vs GiG 物理互作，口径对照见 §3.4）、dgidb(419)（药物-基因相互作用数据库，与 CbG/CtD 任务重叠，可做召回对照）。
• 下游/平行：open-targets(456)（工业级整合平台，代际演进对象，§7.3）、medhop(754)（同一药学知识的 NLP 投影，§7.5）。

9.2 检索路径建议

• 检索词组合：“Hetionet”（精确）+ “heterogeneous network” 或 “drug repurposing”；勿用 “Rephetion”（拼写错误变体）或把 Rephetio 当数据集名搜（坑 1）。
• 要取某一类关系：先看 §3.6 来源对照表定位源库，再决定从 Hetionet 整体取（CC0 方便）还是从源库取（更全更新）。
• 要复现 Rephetio：数据取 v1.0（Zenodo 268568）+ rephetio 分析仓库，勿混用 2022 重导出的 Neo4j dump 与第三方重新打包版本。
• 要对比知识图谱：PrimeKG/Open Targets 文献中检索 “Hetionet” 作为基线口径。

三条勿用检索词（精确搜索验证过无效或误导）：

1. “Hetionet v2”——不存在该版本（坑 6），检索只会带回讹传。
2. “Hetionet coexpression”——GcG 是进化速率共变（坑 2），共表达词会导向错误解读。
3. “Rephetio dataset”——方法名加 dataset 后缀的组合没有官方对应物（坑 1）。

9.3 标识符互通矩阵：与库内条目如何拼接

库内条目	其标识符体系	与 Hetionet 的对接点	拼接建议
drugbank(571)	DrugBank ID	Compound 主键即 DrugBank ID	直接对接，零转换
chembl(572)	ChEMBL ID	CbG 边的子来源	经映射表转换后并边
drugcentral(344)	DrugCentral ID + FDA class	CbG/PCiC 子来源	类别归属按 NDF-RT 锚定
sider(92)	UMLS CUI（ MedlinePlus 口径）	CcSE 的 Side Effect 主键	CUI 直连
disgenet(449)	CUI×Entrez 对	DaG 子来源	双主键均为 Hetionet 口径
gwas-catalog(564)	RSID→Entrez 映射	DaG 子来源	以 Entrez 数字 ID 对齐
lincs-l1000(399)	基因符号/Entrez	CdG/CuG 来源	锚定 Entrez（§2.3）
gene-ontology(441)	GO ID	Gp 系列四边	注意传播口径差（坑 8）
string(414)	Ensembl/Entrez	与 GiG 对照（口径不同）	物理互作 vs 功能关联勿混
dgidb(419)	基因符号+药物名	与 CbG/CtD 召回对照	名称归一化后比对
open-targets(456)	EFO/Ensembl	代际对照	用文献口径对照而非逐边合并
medhop(754)	DrugBank ID 对	NLP 投影对照组	共享 Compound 主键

检索路径上，最常用的三段拼接是：Hetionet（关系骨架）→ drugbank(571)（药物细节）→ gwas-catalog(564)（关联证据增量）——三者主键兼容度最高。

§10 避坑清单：八个已踩过的坑

坑 1：Rephetio 不是数据集名。Rephetio 是研究计划与方法名（repurpose+heterogeneous+network 混成词），数据集叫 Hetionet。文献里 “Project Rephetio” 指整个研究计划（含建模、评审、工具链），“Hetionet v1.0” 才是数据资产。检索 “Rephetio dataset” 会绕路；下载与引用锚点都是 hetio/hetionet + eLife 论文。

坑 2：GcG 是进化速率共变，不是共表达。GcG（gene correlates gene，61,690 条）基于基因进化速率共变 ≥0.75 构建；检索 “Hetionet GTEx coexpression” 不会命中其来源，把它当共表达网络解读（如「两个基因在同一组织中表达量相关」）是方向性错误。GTEx 相关的边是 AeG（anatomy expresses gene）。

坑 3：规模双口径——50,000/19 vs 47,031/29。eLife 官方 digest 写 “50,000 data points from 19 different public databases”，论文正文与数据文件是 29 resources / 47,031 nodes / 2,250,197 edges。以正文与 metanodes.tsv/metaedges.tsv 加总为准；digest 口径只在转述官方导读时提及并存照。

坑 4：Gr>G 是唯一有向边，无向化会丢语义。24 类 metaedge 中只有 Gr>G（gene regulates gene）带方向箭头。把全图转成无向邻接矩阵时调节方向静默丢失；hetio 的 metapath 语法中 CbG→Gr>GaD 与 CbG←Gr>GaD 是两条不同路径（§2.5），做调控方向相关任务前先确认数据结构保留了这个信息。

坑 5：97.4% 是训练集成绩，不是外部验证。Disease Modifying 755 就是训练集正样本本身，AUROC 97.4% 是拟合成绩；外部验证是 DrugCentral 210（85.5%）与 Clinical Trial 5,594（70.0%）。混引 97.4% 当泛化性能是最常见的二手引用错误（§5.2）。

坑 6：v1.0 之后没有 v2。GitHub Releases 只有 v1.0.0 一条；2022-07 的 Neo4j dump 重导出、2019 的 describe 更新、2023 的 CITATION.cff 都是元数据维护，节点与边未变。别找 “Hetionet v2”（不存在），也别把 2022 dump 的文件时间戳误读为数据更新。

坑 7：作者名单双口径——9 人 vs 7 人。eLife 论文页列 9 位作者；数据集的 CITATION.cff 收 7 位（含 ORCID）。引论文按 eLife 页口径，引数据集按 cff 口径；两处混排会被审稿人挑出「作者对不上」。另有正文残留笔误：正文列举节点类型时提及 perturbations，v1.0 的 11 个 metanode 中并无此类型（存照 ②）。

坑 8：GO 注释传播与行级许可。两个工程细节常被忽略：其一，GpBP/GpCC/GpMF 的边数包含 GO 注释传播（父术语上溯），直接当原始注释对做富集分析会重复计数（§3.5）；其二，CC0 只覆盖整合本体，每条边的 license 属性标注其源许可（如 CbG 的 10,646 篇文献属性），合规审计时本体与属性分开评估（§6.2）。

坑点使用说明：以上八坑按「检索 → 数据 → 建模 → 许可」的生命周期排列，前四坑发生在拿到数据之前（检索与理解），后四坑发生在使用与引用阶段；附录 H 提供与正文章节的对照索引，引用本条目前建议逐条过一遍附录 C 的证据链表。

§11 总结

11.1 三句话总结

1. Hetionet 把 29 个公开数据库整合成 47,031 节点、2,250,197 边的异构知识图谱（11 类节点、24 类关系），以 CC0 公有领域与四格式发布，是「AI-Ready」光谱顶端的快照型数据集。
2. Rephetio 在其上演示了 metapath 方法学的完整闭环：1,206 个 metapath 全量评估、123 个 DWPC 特征、31 特征 elastic net 模型，外部验证 AUROC 85.5%（DrugCentral 210）/70.0%（Clinical Trial 5,594）。
3. v1.0 冻结使其成为图机器学习教学的稳定基准，同时被 PrimeKG、Open Targets 等一代整合图谱承认为路线源头——数据停在 2017，影响延续至今。

11.2 适合谁

• 药物重定位与适应症扩展团队：755 条 CtD 训练边 + 3,980 个预测清单可直接当种子假设库。
• 图机器学习研究者与教学者：规模适中、类型丰富、版本冻结、无门禁——链接预测与 GNN 实验的标准底座。
• 知识图谱工程团队：metanode/metaedge 类型系统、逐边 license 属性、标识符锚定策略都是可抄的工程范式。
• 数据整合研究者：29 源整合的冲突消解与许可处理是活的案例研究。

11.3 不适合谁

• 需要 2017 年后新知识的团队：无 v2，新药、新 GWAS 增量不在图里——请转 Open Targets 或 PrimeKG。
• 需要患者级/个体级数据的临床研究：本数据集是聚合级知识，无任何患者记录。
• 需要「已知未知」置信度标注的团队：边只有来源与许可属性，没有逐边置信分（除 GcG 的共变值外），可靠性评估要自行结合源库。

11.4 30 秒决策卡

你的情况	行动
要立刻下点东西跑通	GitHub hetio/hetionet 直链 TSV + 附录 E Cypher 骨架，CC0 无需注册
要做药物重定位预测	取 3,980 预测清单（het.io/repurpose）做种子，模型细节见 §4
要引用本数据集	引 eLife 论文 10.7554/eLife.26726（CITATION.cff 官方口径），作者口径分清 9/7（坑 7）
要图机器学习教学集	v1.0 + hetmatpy/PyG 教程；任务口径与 Rephetio 区分（§7.4）
要最新知识整合	改道 PrimeKG / Open Targets（§7.3），Hetionet 只作历史基线
要查某条边从哪来	§3.6 来源对照表 + 源库条目（§9.1 上游 8 库）

11.5 引用速查（三种场景）

1. 引用数据集：Hetionet v1.0，GitHub hetio/hetionet + Zenodo 268568，CC0 1.0；官方要求同时引论文。
2. 引用论文：Himmelstein DS, et al. Systematic integration of biomedical knowledge prioritizes drugs for repurposing. eLife 2017;6:e26726. doi:10.7554/eLife.26726（9 作者口径）。
3. 引用预测清单/方法：同上论文 + het.io/repurpose 交互入口；建模细节锚定 §4 参数与附录 I 检索树。

FAQ（高频问答 58 问）

A. 基础认知

Q1：Hetionet 的名字从哪来？
Heterogeneous（异构）+ network 的混成词，读作 het-ai-o-nuht。配套的方法名 Rephetio 则是 repurpose + heterogeneous + network 的三重混成词（rep-het-ee-oh）。两个名字都由主导者 Himmelstein 团队起用，检索时注意拼写变体（坑 1）。

Q2：Hetionet 和 Rephetio 是一回事吗？
不是。Hetionet 是数据集（47,031 节点 + 2,250,197 边的知识图谱），Rephetio 是跑在这个数据集上的药物重定位方法与研究计划。数据集的引用锚点是 eLife 2017;6:e26726。

Q3：谁建的？
Himmelstein（UCSF 博士生期间主导）牵头，Greene Lab（Casey S. Greene）与 Baranzini Lab（UCSF，Sergio E. Baranzini）合作，论文 9 位作者（数据集 CITATION.cff 收 7 位，双口径见坑 7）。合作网络含法国 Inserm 等。

Q4：还在更新吗？有 v2 吗？
没有 v2。v1.0 于 2017 冻结，此后仓库仅元数据维护（坑 6）。把 2017 之后的知识需求交给 PrimeKG 或 Open Targets。

Q5：可以商用吗？
可以。数据集 CC0 1.0（公有领域），无署名要求、无商业限制；论文 CC BY 4.0 允许商用但需署名。注意行级 license 属性（坑 8）。

Q6： Hetionet 是「AI 数据集」吗？
它比「AI 数据集」的流行早了几年——它是为 edge prediction（边预测）设计的异构图，2017 年就做到了标识符、格式、许可、文档四件套机器可读，是后来所谓 AI-Ready 范式的早期范本。

B. 数据构成

Q7：47,031 个节点怎么数出来的？
metanodes.tsv 给出 11 类节点的逐类计数，加总 47,031；metaedges.tsv 加总 2,250,197；与论文摘要、Table 1/2 三方一致（§2.1）。

Q8：为什么 Disease 只有 137 个？
刻意收紧：保证每个疾病节点有足够密集的关系支撑预测（Compound 1,552 个做 11:1 的供给）。稀疏疾病只会产出噪声预测。候选疾病池来自多个疾病来源的交集筛选。

Q9：Gene 为什么有 20,945 个、还有 1,800 个没连接？
Gene 是全网枢纽类型（参与 16 类关系）。1,800 个未连接基因多为注释有限的新基因，保留它们是为标识符完整性与未来扩展（§2.1）。

Q10：每类节点用什么标识符？
Gene=NCBI Entrez、Disease=DOID、Compound=DrugBank ID、Anatomy=UBERON、功能三件套=GO ID、Pathway=Reactome/KEGG/WikiPathways、Side Effect=UMLS CUI、Pharmacologic Class=NDF-RT（§2.3，附录 G）。

Q11：GcG 的「correlates」到底是什么？
基因进化速率共变 ≥0.75——两个基因在跨物种进化尺度上速率同步。不是共表达（坑 2）。

Q12：GpBP 的 559,504 条边为什么比 GO 原始注释还多？
注释传播（propagation）：子术语注释上溯到全部父术语（§3.5）。做富集分析时要反传播。

Q13：哪条边最大、哪条最小？
最大 GpBP 559,504（基因参与生物过程），其次 AeG 526,407；最小 CpD 390（化合物缓解疾病）。

C. 建模与评估

Q14：DWPC 是什么？
Degree-Weighted Path Count：化合物与疾病间沿某 metapath 的路径条数，经两端节点度数的置换校准标准化。朴素路径数会被「高度节点天然路径多」污染，DWPC 把这个混淆剔除（§4.4）。

Q15：1,206 个 metapath 怎么缩到 123 个？
全量扫描 1,206 个长度 2-4 的 metapath → 709 个 FDR<5% 显著 → 按效应量与相关性精选 123 个入模（§4.3）。

Q16：负样本怎么选的？
29,044 个 negatives 从 prior=0 的组合采样（已知非治疗）；同时把 179,369 个 prior=0 的 non-treatments 显式排除——它们是「未知」而非「已知非」，混入会污染监督（§8.4）。

Q17：xswap 是什么？
hetio 开源的保度数网络随机化方法（C++，BSD-2）：重连边但保持每个节点度数不变，为 DWPC 与 AUROC 提供「度数结构相同、信号随机化」的基线（§5.3）。

Q18：97.4% 这个数字怎么引用才对？
只能作为训练集（Disease Modifying 755）拟合成绩；外部验证引 85.5%（DrugCentral 210）/70.0%（Clinical Trial 5,594）（坑 5）。

Q19：bupropion 案例说明什么？
可解释性样板：排名第 9（99.5 百分位）、概率 2.50 倍、365 条支持路径，路径拆解收敛到 CHRNA3 靶点——与 varenicline 同靶互证（§5.5）。

Q20：3,980 个预测和 586 个已知是什么关系？
3,980 是概率>1% 的预测清单规模；其中 586 个对应已知治疗，用于自查召回质量；其余是候选假设（§4.6）。

D. 获取与工程

Q21：下载入口？
GitHub hetio/hetionet 直链（Git LFS 托管大文件）、Zenodo record 268568、Software Heritage 存档，三条通道全无注册（§6.1）。

Q22：Neo4j 版本怎么导入？
下载官方 dump（neo4j v3 格式）→ 放入 Neo4j 导入目录 → 官方 README 提供导入命令；或用附录 E 骨架从 TSV 直接 LOAD CSV。注意 2022 重导出 dump 与 2017 v1.0 数据内容一致。

Q23：Python 里怎么用？
hetnetpy（图操作）或 hetmatpy（矩阵视图）；PyG 教程另有转换脚本。只取局部关系则 pandas 读 TSV 最快。

Q24：一条 Cypher 查询长什么样？
附录 E 给骨架：找「化合物结合的基因参与的通路中含某疾病关联基因」的三跳 metapath。

Q25：引用格式？
引 eLife 论文（doi 10.7554/eLife.26726）；CITATION.cff 提供结构化条目（7 作者含 ORCID）。

Q26：想找每条边「为什么存在」的证据？
部分边带文献引用属性（如 CbG 的 10,646 篇），在 TSV 列与 Neo4j 属性里；注意这些属性 gate 在各源许可下（§6.2）。

E. 库内与生态

Q27：Hetionet 和库内 drugbank(571) 条目什么关系？
drugbank 是 Hetionet 的上游源之一（CbG 边的四源之一，且 Compound 节点主键就是 DrugBank ID）；需要 DrugBank 完整原始记录时回源库（§9.1）。

Q28：和 open-targets(456) 的区别？
同一路线的代际演进：Open Targets 工业级持续更新，Hetionet 学术快照冻结于 2017；两者共享多个上游源（§7.3）。

Q29：PrimeKG 是它的升级版吗？
PrimeKG（2023）官方文档把 Hetionet 列为精神源头与对照基线，在模态（临床注释等）与规模上扩展，但 metanode/metaedge 式建模范式承自 Hetionet（§7.3）。

Q30：能拿它教 GNN 吗？
能——这正是它的第二生命（§7.4）。PyTorch Geometric、Neo4j 官方教程均以其为示例；注意教学任务的口径与 Rephetio 不同。

F. 口径与延伸认知

Q31：Hetionet 是 AI-Ready 数据集吗？
是范式早期范本（§0）：标识符（§2.3）、格式（四格式）、许可（CC0+行级属性）、文档（describe 系列）四件套机器可读，比「AI-Ready」这个词流行早了数年。

Q32：数据里有没有患者级信息？
没有。全部实体是聚合级生物学对象（基因/化合物/疾病等），关系是文献与数据库级证据——任何个体患者记录都不在图里（frontmatter patient_count 为「不适用」的原因）。

Q33：29 个数据库都能列出来吗？
逐边分组清单见附录 K——CbG 四源、DaG 三源、Gp 系列四源等；同一边内多源合并时以边的 source 属性与 describe 文档为准，节点文件的来源列记录实体级出处。

Q34：DWPC 和朴素 path count 的差别有多大？
机制上：朴素计数被高度节点污染（§4.4）；经验上：prior 基线 54.1% vs 模型 97.4%（训练）说明度数信息单独不够，而置换校准剔除的是「纯度数假信号」——两者共同保证特征含义。

Q35：metapath 为什么限长 2-4？
长度 2 只跨一层（太浅），长度超过 4 在 11×24 的类型图上组合爆炸且单条路径证据稀释；1,206 个长度 2-4 的 metapath 恰好可全量穷举评估——「全扫」的可能性决定了边界。

G. 工程与复现

Q36：TSV 文件的编码与分隔符？
UTF-8、制表符分隔、带表头；文件名与 metanode/metaedge 缩写一一对应（§2.7）。注意 Gr>G 缩写含 > 字符，脚本处理文件名时留意转义。

Q37：怎么校验下载完整性？
Zenodo record 268568 的 checksums + GitHub LFS 的对象哈希；规模自查用「三方一致」——metanodes.tsv 加总 47,031、metaedges.tsv 加总 2,250,197、与论文摘要比对（§2.1）。

Q38：发现数据问题有勘误渠道吗？
GitHub 仓库 issue 是官方渠道；v1.0 冻结策略下内容性修复以仓库说明与 describe 文档补注形式存在，不改动已发布数据文件。

Q39：Python 版本与依赖？
hetnetpy/hetmatpy 为标准科学栈依赖（pandas/numpy/scipy）；教学场景的 PyG 转换脚本独立维护。复现 Rephetio 全流程建议用 rephetio 分析仓库锁定的环境。

Q40：xswap 能单独用在别的图上吗？
能——xswap 是通用保度数随机化方法（C++ 实现，BSD-2），与 Hetionet 解耦；任何网络的置换基线都能用（§5.3、§8.3）。

Q41：教学任务怎么定义才不与 Rephetio 混淆？
教学常用「预测 GiG 互作」或「held-out 边重建」，与 Rephetio 的 CtD 任务在标签、特征、基线上均不同——报告成绩时注明任务口径（§7.4）。

Q42：复现 Rephetio 需要什么资源？
v1.0 数据（Zenodo 268568）+ rephetio 分析仓库；计算量集中在 1,206 个 metapath 的置换校准（每 metapath 1,000 次置换），单机可行但耗时；复现清单见 §5.8。

Q43：Neo4j 版本兼容性？
官方 dump 按发布时的 Neo4j 3.x 格式生成；2022 重导出面向新版兼容。导入前核对 dump 的 Neo4j 版本说明，别拿 v3 dump 硬灌 v5 实例——用官方迁移路径（附录 E）。

Q44：JSON 和 TSV 内容一致吗？
一致，同源自 v1.0；JSON 是全图嵌套视图，TSV 是逐类型平面视图——选格式只看工程便利，不涉及口径差异（§6.1）。

H. 库内联动与选型

Q45：库内还有哪些条目适合连读？
§9.1 的 12 个互链点按三种角色分组（上游源 8 个、方法对照 2 个、下游平行 2 个）；入门推荐顺序：drugbank(571) → gwas-catalog(564) → open-targets(456)。

Q46：Hetionet 的边有置信分数吗？
普遍没有——边是「存在/不存在」口径，仅 GcG 携带共变数值、CbG 携带文献引用数；逐边置信度评估需回源库（§11.3）。

Q47：论文的 open peer review 在哪看？
think-lab.github.io 静态存档；145,771 词讨论语料的机器可读包在 dhimmel/thinklytics（§7.2）。

Q48：一屏决策：我该用它、PrimeKG 还是 Open Targets？
要冻结基准+CC0+方法论文配套 → Hetionet；要 2023 模态+临床注释 → PrimeKG；要持续更新+工业管线 → Open Targets（§11.4）。

Q49：Hetionet 支持中文检索吗？
数据本体全英文（实体名与关系均为英文源库原文）；本条目提供中文导读与术语对照（术语表 37 条），检索源数据时用英文学名。

Q50：能不能只抽某一层（比如只取药学层）建小图？
可以且常见——按 metaedge 取 TSV 子集（如 CbG+CtD+CrC+CcSE 四件）即得药学子图；注意子图上跑 metapath 时路径会因缺层而断裂，结论只对子图成立。

Q51：图里有不存在/错误的关系吗？
有——文本挖掘类边（DISEASES 系列）天然带噪声，论文对此坦率；Rephetio 的置换校准正是为「在噪声图上找稳健信号」设计；下游使用时按 §3.6 逐边核对源口径。

Q52：怎么把它介绍给非计算背景的合作者？
用 §4.7 的 metapath 句子翻译法——每条路径读成一个中文句子；再配 bupropion 案例（§5.5）讲「证据链如何收敛到靶点」，比讲矩阵更有效。

Q53：Rephetio 的代码在哪，还能跑吗？
分析仓库开源（特征提取/置换校准/训练全流程）；Python 科学栈依赖，环境锁定后可跑；复现清单见 §5.8，验收锚点是外部验证 85.5%/70.0% 邻域。

Q54：Hetionet 与 drugcentral(344) 的 PCiC 有什么关系？
PCiC 边的药物类别信息来自 DrugCentral 的 FDA pharmacologic class 字段——drugcentral 是 PCiC 的唯一来源；类别体系为 NDF-RT（附录 G）。

Q55：能不能把 Hetionet 和库内其他图谱条目合并成一张大图？
技术上可行（§9.3 互通矩阵给出主键对接点），但许可与口径各异——合并产物的许可以最严格来源为准，且 DdG/DuG 等文本挖掘边与实验边应有置信区分；不建议无差别合并。

Q56：一句话推销 Hetionet？
「2017 年冻结、CC0 发布、29 库焊接、四格式任取的 47,031×2,250,197 生物医学异构图——它把药物重定位变成了一个可以公开复算的图上问题。」

Q57： DwPC 的「1,000 次置换」可以减吗？
不建议——置换次数决定标准化期望/方差的估计稳定性；降次数省算力但引入特征噪声，复现锚点会漂离 85.5%/70.0%（§5.8）。

Q58：论文 Figure 之外还有官方可视化吗？
het.io 站内提供交互式网络浏览与 repurpose 预测探索页（repurpose-frontend 仓库）；教学用图可用附录 P 邻接表自绘。

事实清单（硬事实 46 条）

1. Hetionet v1.0 规模：47,031 节点 + 2,250,197 边，整合 29 个公开数据库。
2. 11 类 metanode：Anatomy 402、Biological Process 11,381、Cellular Component 1,391、Compound 1,552、Disease 137、Gene 20,945、Molecular Function 2,884、Pathway 1,822、Pharmacologic Class 345、Side Effect 5,734、Symptom 438。
3. 未连接节点共 1,874（Gene 1,800、Compound 14、Side Effect 33、Symptom 23、Anatomy 2、Disease 1）。
4. 24 类 metaedge；边数前五：GpBP 559,504、AeG 526,407、Gr>G 265,672、GiG 147,164、CcSE 138,944；最小 CpD 390。
5. 唯一有向 metaedge：Gr>G（gene regulates gene，265,672 条）；其余 23 类按无向处理。
6. metapath 语法中 CbG→Gr>GaD 与 CbG←Gr>GaD 是不同路径，方向在 metapath 层面有语义。
7. 标识符：Gene=Entrez、Disease=DOID、Compound=DrugBank ID、Anatomy=UBERON、功能=GO、Pathway=Reactome/KEGG/WikiPathways、Side Effect=UMLS CUI、Pharmacologic Class=NDF-RT。
8. CbG（11,571 条）= DrugBank+ChEMBL+DrugCentral+BindingDB 四源合并，附带 10,646 篇文献引用属性（license-gated）。
9. GcG（61,690 条）基于基因进化速率共变 ≥0.75，非共表达。
10. GiG（147,164 条）来自 Human Interactome Database（Rual/Venkatesan/Yu/Rolland 四研究）+ Incomplete Interactome。
11. GpBP/GpCC/GpMF 含 GO 注释传播（子术语上溯父术语），GpPW 不含传播。
12. CcSE（138,944 条）来自 SIDER 4.1（NLP 说明书挖掘）。
13. CrC（6,486 条）= ECFP 指纹 Dice 相似度 ≥0.5。
14. PCiC（1,029 条）来自 DrugCentral 的 FDA pharmacologic class。
15. CdG/CuG（21,102/18,756 条）来自 LINCS L1000 扰动表达。
16. DaG（12,623 条）= GWAS Catalog+DISEASES+DisGeNET 三源合并。
17. CtD/CpD（755/390 条）来自团队自建 PharmacotherapyDB v1.0，疾病修饰性与症状缓解性两档策展。
18. 论文：eLife 2017;6:e26726，doi 10.7554/eLife.26726，Received 2017-03-11，Published 2017-09-22，PMC5640425。
19. Reviewing Editor：Alfonso Valencia（Barcelona Supercomputing Center）。
20. 预印本 doi.org/bs4f（bioRxiv 2016）；2017-08 起手稿切换 Manubot 工作流。
21. eLife digest 写 “50,000 data points from 19 databases”，与正文 29/47,031/2,250,197 双口径（以正文为准）。
22. 论文正文提及节点类型 perturbations，v1.0 的 11 个 metanode 无此类型（残留笔误）。
23. Rephetio 特征：1 prior + 14 metaedge node degrees + 123 DWPC = 138 特征。
24. metapath 漏斗：1,206 全量评估 → 709 个 FDR<5% 显著（覆盖全部 24 类 metaedge）→ 123 个入模。
25. DWPC 标准化：每 metapath 抽 1,000 个度数保持置换样本估计期望与方差。
26. 模型：elastic net 逻辑回归，138 特征收缩至 31 个非零（含 11 个正系数 DWPC）。
27. 训练监督：755 positives（CtD）+ 29,044 negatives（prior=0 采样）；179,369 个 prior=0 non-treatments 显式排除。
28. 四组 indication sets：Disease Modifying 755（训练）AUROC 97.4%（prior 基线 54.1%）；DrugCentral 210（外部）85.5%（基线 62.5%）；Clinical Trial 5,594（外部）70.0%；Symptomatic 390（对照）。
29. 预测产出：概率>1% 的 3,980 个预测，其中 586 个对应已知治疗；概率缩放到患病率 0.36% 基线。
30. 癫痫案例：top100（剔 1 复方）77 anti-ictogenic / 8 unknown / 15 ictogenic；覆盖 PharmacotherapyDB 25 个疾病修饰性抗癫痫药中的 23 个。
31. bupropion 案例：对尼古丁依赖排第 9 位（99.5 百分位）、概率为 null 的 2.50 倍、365 条支持路径、机制解释靶向 CHRNA3（与 varenicline 同靶）。
32. 许可：数据集 CC0 1.0（CITATION.cff 与 GitHub LICENSE 一致）；论文 CC BY 4.0；每条边带 license 属性。
33. 获取：GitHub 直链（Git LFS）+ Zenodo record 268568 + Software Heritage（swh:1:dir:7a8ca59f…）。
34. 四种格式：TSV（11+24 文件）、JSON、Neo4j dump（官方主推）、hetmatpy 矩阵。
35. GitHub Releases 仅 v1.0.0 一条；后维护：describe 2019-04-17、Neo4j dump 重导出 2022-07-10、README 2023-01-31、CITATION.cff 2023-04-03；无 v2。
36. CITATION.cff：cff-version 1.2.0、type dataset、license CC0-1.0、7 作者含 ORCID；官方消息字段指明引用 v1.0 请引 Rephetio 论文。
37. Thinklab 开放评审：40 位非团队成员、86 discussions、622 comments、191 notes、145,771 词（918,837 字符）；2017-07 停运转静态；语料存 dhimmel/thinklytics。
38. hetio 组织 9 仓库：hetionet（363 stars/77 forks）、het.io、frontend-components、hetnetpy（103 stars）、hetmatpy、disease-genes-frontend、repurpose-frontend、medline、xswap（C++，BSD-2）。
39. Hetionet 无任何个体患者记录——实体为聚合级生物学对象，patient_count 口径为「不适用」。
40. 概率缩放基线：预测概率按患病率 0.36% 的现实基线缩放（论文 Methods 口径）。
41. 未连接节点 1,874 个为设计保留（标识符完整性与未来扩展），非数据缺陷。
42. v1.0 的规模口径从未随仓库维护变化：2019/2022/2023 三次元数据维护均未增删节点与边。
43. Rephetio 的任务组合空间：1,552 × 137 = 212,624 个（compound, disease）对全量打分。
44. 特征矩阵构成：212,624 × 138；训练监督仅覆盖 755 正 + 29,044 负，其余组合为预测目标。
45. Gr>G 的 265,672 条边覆盖 4,634 个源基因（调控者）与 7,048 个目标基因（被调控者）。
46. CrC 相似度阈值 0.5 对应 1,042 个源化合物与 1,054 个目标化合物（近似对称的小世界子图）。

术语表（45 条）

术语	释义
异构网络（heterogeneous network）	节点与边均有多种类型的网络；区别于同构图（单一类型）
metanode	Hetionet 的节点类型（11 类），如 Gene、Compound、Disease
metaedge	Hetionet 的关系类型（24 类），三段缩写「源-谓词-目标」如 CbG
metapath	跨类型路径模板，如 CbG→GpPW→DaG；边预测的特征来源
DWPC	degree-weighted path count，度数加权的路径计数特征（经置换校准）
xswap	保度数的网络随机化方法，产生置换基线网络
度数（degree）	节点连边数；图特征中最主要的混淆源
prior	Rephetio 特征之一：既有治疗信念的量化
edge prediction / link prediction	预测图中尚未存在（或未知）的边，Rephetio 的任务形式
elastic net	L1+L2 混合正则的线性模型；Rephetio 分类器
AUROC	ROC 曲线下面积，分类排序质量指标
FDR	false discovery rate，多重检验校正口径；metapath 筛选阈值 5%
indication set	适应症集合：模型评估用的（化合物,疾病）对分组
disease-modifying	疾病修饰性治疗——改变疾病进程的指征（CtD）；区别于 symptomatic
symptomatic / palliates	症状缓解性指征（CpD），不改变疾病进程
anti-ictogenic / ictogenic	抗癫痫性 / 促癫痫性（癫痫案例的标注维度）
PharmacotherapyDB	团队自建治疗指征数据库，CtD/CpD 边来源
GO 注释传播（propagation）	子术语注释上溯全部父术语的 GO 工艺，影响 Gp 系列边数
ECFP	扩展连接指纹，化合物结构编码；CrC 边的相似度输入
Dice 相似度	集合相似度度量，CrC 建边阈值 0.5
LINCS L1000	化合物扰动转录组实验平台，CdG/CuG 边来源
GWAS Catalog	全基因组关联研究目录，DaG 子来源
DisGeNET / DISEASES	疾病-基因关联聚合库 / 文本挖掘库，DaG 子来源
UMLS CUI	统一医学语言系统的概念唯一标识符；Side Effect/Symptom 主键
UBERON / DOID / NDF-RT	解剖本体 / 疾病本体 / FDA 药物类别体系的标识符命名空间
Entrez ID	NCBI 基因数值标识符，Gene 主键
DrugBank ID	药物标识符，Compound 主键
Neo4j / Cypher	图数据库及其查询语言；官方主推格式的载体
hetmatpy / hetnetpy	hetio 组织的矩阵视图 / 图操作 Python 库
Git LFS	Git 大文件存储扩展；hetionet 仓库的大文件托管机制
CC0 1.0	公有领域贡献许可——数据集本体许可
Manubot	从 Git 仓库自动生成论文的写作工具链，2017-08 起用于本手稿
Thinklab	开放写作评审平台；本论文评审期间 145,771 词的公开讨论载体
Software Heritage	软件源代码长期存档库；Hetionet 以 SWHID 存档
PrimeKG	2023 年发布的多模态精准医学知识图谱，公开承认承自 Hetionet 范式
Open Targets	工业级靶点-疾病整合平台，与 Hetionet 共享多上游源
Rephetio	repurpose+heterogeneous+network 混成词的药物重定位方法名（见坑 1）
SWHID	Software Heritage 标识符，软件与数据长期存档的全球唯一 ID
cff（CITATION.cff）	机器可读的引用元数据文件格式，v1.2.0 为本文口径
indication	适应症——药物获批/研究的疾病用途
held-out edge	评测时从图中抽掉、供模型预测的边（教学任务常用）
negative sampling	负样本采样——边预测任务的标准组件（§4.6 纪律）
NDF-RT	国家药物文件-参考术语，FDA 药物类别体系（PCiC 来源）
Bgee	跨物种基因表达数据库，AeG 等边的组织表达子来源

附录

附录 A：条目信息速查卡

项	值
条目名	Hetionet
url_name	hetionet
类型	异构知识图谱数据集 + 方法论文 + 预测清单（三合一）
论文	eLife 2017;6:e26726（doi:10.7554/eLife.26726）
团队	Himmelstein 主导；Greene Lab + Baranzini Lab 合作
规模	47,031 节点（11 类）+ 2,250,197 边（24 类）+ 29 数据源
许可	数据集 CC0 1.0｜论文 CC BY 4.0｜逐边 license 属性
版本	v1.0（2017 冻结，唯一正式版本，无 v2）
存档	GitHub + Zenodo 268568 + Software Heritage
抓取时点	2026-10-04
库内互链	drugbank(571)/drugcentral(344)/chembl(572)/sider(92)/disgenet(449)/gwas-catalog(564)/lincs-l1000(399)/gene-ontology(441)/string(414)/dgidb(419)/open-targets(456)/medhop(754)

附录 B：DAIMS 评估全表

维度	评分（1-10）	依据
D 可发现性	8	het.io 官网+GitHub+Zenodo DOI+eLife 论文多重入口；但导航偏研究者视角，describe 文档对新用户不显眼；digest 双口径（坑 3）会污染自动化抽取
A 可获取性	10	CC0+公开直链+无注册无申请+三种存档通道；库内可获取性光谱最高档
I 可互操作	9	TSV/JSON/Neo4j/hetmatpy 四格式+标识符体系逐类锚定主流本体；Pathway 三来源 ID 前缀分流需注意
M 元数据质量	8	metanodes/metaedges/describe 文件齐备，数字三方一致；digest 口径漂移（坑 3）与 perturbations 笔误（存照 ②）微降分
S 可持续性	8	GitHub+Zenodo+Software Heritage 三重存档，版本冻结反而利于复现；无积极更新是双刃剑（时效止于 2017）
综合评级	8.6/10（高）	获取性与互操作性近乎满分；可发现性与元数据细节的小瑕疵不构成使用障碍

附录 C：逐项证据链自证

关键数字	来源	位置
47,031 / 2,250,197 / 29	论文摘要 + Table 1/2 + metanodes.tsv/metaedges.tsv 加总	eLife 全文 + GitHub 数据文件（三方一致）
11 metanode 逐类计数	metanodes.tsv	GitHub hetio/hetionet 仓库
24 metaedge 逐类边数	metaedges.tsv	GitHub hetio/hetionet 仓库
Received 2017-03-11 / Published 2017-09-22	eLife 论文页日期字段	eLife 官网
doi 10.7554/eLife.26726 / PMC5640425	eLife 页 + PMC	官方页面
digest 50,000/19 口径	eLife digest	eLife 页面导读区（存照 ①）
1,206 → 709 → 123 metapath 漏斗	论文正文 Methods/Results	eLife 全文
755+29,044 / 179,369 排除	论文 Methods（负样本设计）	eLife 全文
138 特征 / 31 非零	论文 Results + 模型仓库	eLife 全文 + rephetio 仓库
97.4% / 85.5% / 70.0% / 54.1% / 62.5%	论文 Figure 3	eLife 全文
3,980 / 586 / 0.36%	论文 Results（预测清单）	eLife 全文
77+8+15 / 23 of 25	论文 Figure 5A（癫痫案例）	eLife 全文
第 9 位 / 2.50 倍 / 365 路径 / CHRNA3	论文 Results（bupropion 案例）	eLife 全文
CC0 1.0 / cff 1.2.0 / 7 作者 ORCID	CITATION.cff + GitHub LICENSE	GitHub 仓库
Zenodo 268568 / SWHID	仓库 README / 存档页	GitHub+Zenodo+SWH
40+86+622+191 / 145,771 词	论文 Thinklab 小节 + think-lab 静态存档	eLife 全文
Releases 仅 v1.0.0 / 维护时间线	GitHub Releases/Commits	GitHub（抓取时点 2026-10-04）

附录 D：数据获取决策树

需求是什么？
├── 只想跑通图查询
│   └── GitHub 直链 Neo4j dump → 导入 → 附录 E 骨架（CC0，无注册）
├── 只要某几类关系做分析
│   └── edges/*.tsv 按 metaedge 取文件（11+24 文件各带表头）
├── 要做数值矩阵计算
│   └── hetmatpy（矩阵视图）或 PyG 转换脚本
├── 要药物重定位种子假设
│   └── het.io/repurpose 交互清单（3,980 预测）+ 论文补表
├── 要复现 Rephetio 全流程
│   └── Zenodo 268568（v1.0 定版）+ rephetio 分析仓库 + §4 参数
├── 需要比某类边更全/更新的源数据
│   └── §3.6 对照表回源库（drugbank/chembl/gwas-catalog 等库内条目）
└── 需要 2017 年后的知识
    └── Hetionet 无 v2 → 改道 PrimeKG / Open Targets（§7.3）

附录 E：Neo4j 导入与 Cypher 查询骨架

// 骨架一：三跳 metapath —— 化合物结合的基因，其参与的通路中含疾病关联基因
// （metapath 模板：CbG→GpPW←DaG）
MATCH (c:Compound {identifier: 'DB00330'})          // digoxin
MATCH (d:Disease {identifier: 'DOID:9251'})          // Graves' disease
MATCH (c)-[:CbG]-(g1:Gene)-[:GpPW]-(:Pathway)-[:DaG]-(d)
RETURN DISTINCT g1.name AS intermediate_gene, count(*) AS path_count
ORDER BY path_count DESC LIMIT 20;

// 骨架二：带方向的三跳 —— CbG→Gr>GaD 型（保留 Gr>G 的调节方向）
MATCH (c:Compound)-[:CbG]->(g1:Gene)
MATCH (g1)-[r:GrG]->(g2:Gene)-[:DaG]-(d:Disease {name: 'epilepsy syndrome'})
RETURN c.name, g1.name, r.relationship AS regulation, g2.name, d.name
LIMIT 25;

// 骨架三：度数概览 —— 节点活跃度速查（度数混淆自查）
MATCH (n:Gene)-[r]-()
RETURN n.name, count(r) AS degree
ORDER BY degree DESC LIMIT 10;

附录 F：DWPC 计算骨架（伪代码）

输入: 网络 G, metapath M (如 CbG→GpPW→DaG), 源-目标对 (c, d)
1. 路径枚举: 沿 M 遍历 G, 收集 c 到 d 的全部实例化路径
2. 度数加权: 每条路径按途经节点的度数乘积倒数计权
3. 置换校准: 抽取 1,000 个 xswap 保度数随机网络,
   每个网络上重复步骤 1-2 得期望 mu 与方差 sigma
4. 标准化: DWPC = (实测加权和 - mu) / sigma
输出: (c, d) 对在 metapath M 上的 DWPC 特征值
——完整实现在 rephetio 分析仓库与 hetmatpy 文档。

附录 G：标识符体系逐类速查

metanode	主键	命名空间说明	外部拼接提示
Anatomy	UBERON ID	跨物种解剖本体	与 HPO/MA 有映射
Biological Process / Cellular Component / Molecular Function	GO ID	三分支共用 GO 命名空间	注意注释传播（坑 8）
Compound	DrugBank ID	与库内 drugbank(571) 同体系	ChEMBL ID 需经映射表转换
Disease	DOID	Disease Ontology	与 ICD/OMIM 有交叉引用
Gene	NCBI Entrez	数值 ID 稳定，符号会变	锚定数字勿锚定符号
Pathway	Reactome/KEGG/WikiPathways ID	三来源前缀分流	R-HSA:/hsa:/WP: 前缀
Pharmacologic Class	NDF-RT	FDA 类别体系	与 ATC 分类不同体系
Side Effect / Symptom	UMLS CUI	概念级标识符	同一 CUI 可能多别名

附录 H：坑点档案（与 §10 对照）

坑	一句话档案	详述
坑 1	Rephetio 是方法名，Hetionet 才是数据集名	§10
坑 2	GcG=进化速率共变，不是共表达	§10 / §3.4
坑 3	digest 50,000/19 vs 正文 47,031/29 双口径	§10 / 存照 ①
坑 4	Gr>G 唯一有向；无向化丢调控语义	§10 / §2.5
坑 5	97.4% 是训练集成绩；外部验证 85.5%/70.0%	§10 / §5.2
坑 6	v1.0 后无 v2；2022 dump 重导出非数据更新	§10 / §2.4
坑 7	作者 9 人（论文）vs 7 人（cff）双口径	§10 / §6.3
坑 8	GO 传播计数 + CC0 本体与行级许可分层	§10 / §3.5 / §6.2

附录 I：检索决策树

你要什么？
├── 找数据集本体
│   ├── 正确词: "Hetionet" / "hetio" / "Himmelstein eLife 2017"
│   └── 错误词: "Rephetio dataset"（坑 1）/"Hetionet v2"（坑 6）
├── 找方法
│   ├── 关键词: Rephetio / DWPC / metapath / drug repurposing
│   └── 锚点: eLife 2017;6:e26726
├── 找预测结果
│   ├── het.io/repurpose 交互页 + 论文预测清单
│   └── 案例词: epilepsy / bupropion / nicotine dependence
├── 找工具
│   └── hetio 组织 9 仓库（§7.1）：hetnetpy/hetmatpy/xswap
└── 找代际对比
    └── "Hetionet PrimeKG" / "Hetionet Open Targets" 对照文献

附录 J：11 类 metanode 逐类档案

每类档案：定义 → 规模与标识符 → 在 metapath 中的角色 → 使用注意。

Anatomy（解剖部位）

• 定义：跨物种统一的人体解剖结构条目（UBERON 本体口径）。
• 规模：402 节点，2 个未连接；参与 4 类 metaedge（AdG/AeG/AuG/DlA），是参与边类型第二多的"半枢纽"。
• 角色：空间表达层的中转——疾病经 DlA 落到组织，组织再经 AeG 连基因，构成「疾病—组织—基因」的定位论证链。
• 注意：AdG/AuG 源组织仅 36 个，与 AeG 的 241 个覆盖不对称（§3.1）。

Biological Process（生物过程）

• 定义：GO 本体的生物学过程分支（多步骤生命事件）。
• 规模：11,381 节点，零未连接；仅参与 GpBP 一类边（559,504 条，全网最大 metaedge）。
• 角色：典型的"叶子聚合层"——大量基因经由它汇聚，使过程层成为 metapath 的高流量走廊。
• 注意：边数含 GO 注释传播，富集分析需反传播（坑 8）。

Cellular Component（细胞组分）

• 定义：GO 的细胞定位分支（亚细胞结构）。
• 规模：1,391 节点，零未连接；仅参与 GpCC（73,566 条）。
• 角色：为「药物靶点与疾病基因共享亚细胞定位」类路径提供空间合理性证据。
• 注意：同 GO 传播工艺。

Compound（化合物）

• 定义：具有药理或生物学意义的化学实体，主键 DrugBank ID。
• 规模：1,552 节点，14 个未连接；参与 8 类 metaedge——全网第二枢纽，任何治疗预测的起点端。
• 角色：Rephetio 任务的源端（1,552 × 137 全组合打分）。
• 注意：14 个未连接化合物不产任何预测（无边可走）；CrC 阈值 0.5 对指纹版本敏感（§3.2）。

Disease（疾病）

• 定义：Disease Ontology 口径的疾病条目，刻意收紧至 137 个。
• 规模：137 节点，1 个未连接；参与 8 类 metaedge。
• 角色：Rephetio 任务的目标端——77 个有 CtD 覆盖的疾病是训练目标全集。
• 注意：137 ≠ 人类疾病全集，是「关系密度足以支撑预测」的子集（§2.1）。

Gene（基因）

• 定义：NCBI Entrez 口径的人类蛋白编码与功能基因。
• 规模：20,945 节点（占全网 44.5%），1,800 个未连接；参与 16 类 metaedge——全网绝对枢纽。
• 角色：几乎所有跨类型路径的必经中转；GWAS 关联、表达、调控、互作四类证据在基因层交汇。
• 注意：锚定 Entrez 数字 ID 而非符号（§2.3）；高度基因的路径计数必须置换校准（§4.4）。

Molecular Function（分子功能）

• 定义：GO 的分子活动分支（单步生化活动）。
• 规模：2,884 节点，零未连接；仅参与 GpMF（97,222 条）。
• 角色：连接靶点功能相似性——「两个疾病关联基因共享分子功能」类证据。
• 注意：同 GO 传播工艺。

Pathway（通路）

• 定义：Reactome / KEGG / WikiPathways 三来源的注释通路。
• 规模：1,822 节点，零未连接；仅参与 GpPW（84,372 条）。
• 角色：通路中介是药理学解释力最强的 metapath 走廊之一（附录 E 骨架一）。
• 注意：三来源 ID 前缀分流（R-HSA:/hsa:/WP:），且 GpPW 不做 GO 式传播（§3.5）。

Pharmacologic Class（药物类别）

• 定义：NDF-RT 口径的 FDA 药物治疗类别。
• 规模：345 节点，零未连接；仅参与 PCiC（1,029 条）。
• 角色：类别迁移路径（附录 F 例 10）——同类药物的适应症先验传导。
• 注意：NDF-RT 与 ATC 是不同体系，别交叉套用（附录 G）。

Side Effect（副作用）

• 定义：UMLS CUI 口径的药物不良反应概念。
• 规模：5,734 节点，33 个未连接；仅参与 CcSE（138,944 条）。
• 角色：「副作用即机制指纹」——共享副作用暗示作用机制重叠，是重定位证据的重要旁路。
• 注意：SIDER 说明书口径的覆盖局限（§3.2）。

Symptom（症状）

• 定义：UMLS/MeSH 口径的临床症状概念。
• 规模：438 节点，23 个未连接；仅参与 DpS（3,357 条）。
• 角色：症状桥梁路径——也是 Rephetio 必须学会降权的干扰通道（§5.1 Symptomatic 对照）。
• 注意：症状（药物端 CcSE）与副作用（疾病端 DpS）概念分属两端，别混（§3.3）。

附录 K：29 数据源 → metaedge 映射清单

按论文口径整理的整合方向（同一边多源合并时以 describe 文档的逐边说明为准）：

metaedge 组	数据源（整合方向）
CbG	DrugBank、ChEMBL、DrugCentral、BindingDB（四源合并）
CtD / CpD	PharmacotherapyDB（团队自建，v1.0）
CdG / CuG	LINCS L1000
CrC	ECFP 指纹自算（ECFP/Dice 工艺）
CcSE	SIDER 4.1
PCiC	DrugCentral（FDA pharmacologic class）
DaG	GWAS Catalog、DISEASES、DisGeNET（三源合并）
DdG / DuG / DlA / DpS / DrD	DISEASES 文本挖掘 + GO/DO 语义相似度 + 手工策展（混合）
GiG	Human Interactome Database（Rual / Venkatesan / Yu / Rolland）+ Incomplete Interactome + 前作网络
GcG	跨物种进化速率共变分析（自算）
Gr>G	转录调控数据源（有向调节）
GpBP / GpCC / GpMF	Gene Ontology（注释传播）
GpPW	Reactome、KEGG、WikiPathways
AdG / AeG / AuG	GTEx、Bgee 等组织表达谱（多源整合，逐边比例未在 describe 逐边确认——存照待核 ①）

节点侧的实体来源另有实体级出处列与 describe 说明；上表覆盖 24 类边的构建输入，与「29 resources」总数（含节点实体来源与辅助数据库）共同构成完整来源口径。

附录 L：CITATION.cff 关键字段存照

抓取时点 2026-10-04 的官方引用文件关键字段（引用数据集时按此文件生成条目）：

• cff-version: 1.2.0
• type: dataset
• license: CC0-1.0
• title: Hetionet
• 消息字段（意译）：引用 Hetionet v1.0 请引用 Rephetio 论文。
• 7 位作者与 ORCID（cff 口径）：
  1. Daniel S. Himmelstein — 0000-0002-3012-7446
  2. Antoine Lizee — 0000-0002-1073-3190
  3. Faisal Alquaddoomi — 0000-0003-4297-8747
  4. Vincent Rubinetti — 0000-0002-4655-3773
     5.（按 cff 排序）Hu（条目以 cff 文件原文为准）— 0000-0001-7870-8242
  5. Casey S. Greene — 0000-0001-8713-9213
  6. Sergio E. Baranzini — 0000-0003-0067-194X
• 论文页作者口径（9 人）另含 cff 未收的 Hessler、Brueggeman、Chen、Hadley、Green、Khankhanian 六位——两口径差异即坑 7，引用论文按 eLife 页，引用数据集按本 cff。
• 版本字段指向 v1.0；仓库 README 与 Zenodo record 268568 与本文件一致。

附录 M：数字口径声明（本文统计数字的出处层级）

本文所有统计数字遵循以下出处层级（冲突时逐级覆盖）：

1. 数据文件层（最高）：metanodes.tsv / metaedges.tsv 的加总口径——47,031 / 2,250,197 及逐类明细；规模类数字一律以此为准。
2. 论文正文与图表层：Rephetio 全链路数字（1,206 / 709 / 123 / 31 / 755+29,044 / 179,369 / 97.4% / 85.5% / 70.0% / 3,980 / 586 / 77+8+15 / 23 of 25 / 365 / 2.50）出自 eLife 论文正文与 Figure 3/5A。
3. 仓库元数据层：GitHub stars/forks（363/77）、Releases 数量、维护时间线、CITATION.cff 字段——均为抓取时点 2026-10-04 的快照值，随时间漂移属正常。
4. 存照层（仅注明时使用）：digest 的 50,000/19、perturbations 笔误、PMC 多日期序列、作者 9 vs 7 双口径——只在坑点与存照语境出现，不参与统计。
5. 禁止口径：任何第三方教程/博客中转引的 Hetionet 数字（如「284 种关系」「5 万节点」等变体）未纳入本文；遇冲突先回到第 1 层核对。

附录 N：检索别名与易混词表

检索词	性质	使用建议
Hetionet	数据集官方名	唯一正确的数据集检索词
hetio	GitHub 组织名	找工具链时用（9 仓库）
Rephetio	方法/研究计划名	找方法学时用；勿加 “dataset” 后缀（坑 1）
Project Rephetio	计划全称	出现在论文与博客的历史语境
Hetionet v1.0 / v1.0.0	版本号	Releases 与 Zenodo 的定版标识
Himmelstein Hetionet	作者+数据集组合词	学术检索高效组合
heterogeneous biomedical network	概念描述词	找同类数据集时用
drug repurposing network	概念描述词	应用场景检索
“Hetionet v2”	错误词	不存在（坑 6）
Rephetion / Hetionet.io 混拼	错误词	正确拼写 Hetionet；官网域名 het.io
DWPC / metapath / metaedge	方法术语	找实现与教程
xswap	工具术语	找置换基线方法
Hetionet PrimeKG comparison	对比检索	代际演进文献（§7.3）
Gr>G / CbG / DaG	metaedge 缩写	在 describe 文档与 issue 中检索

附录 O：Hetionet 在图机器学习教学中的任务对照

教学任务	常用口径	与 Rephetio 原任务的区别
链接预测（GiG）	held-out 蛋白互作边重建	目标边不同（互作 vs 治疗）；负采样各自定义
链接预测（CbG）	药物-靶点边补全	与 DGIdb 等基准重叠，注意口径
节点分类	按 metanode 预测类别	用类型标签而非治疗标签
知识图谱嵌入	TransE/RotatE 等嵌入训练	无 prior 特征、无置换校准
GNN 半监督	小规模标注+消息传递	与 DWPC 路径特征范式不同
metapath 学习	HAN/HGT 类模型	与 Rephetio 同族但端到端学习

教学使用三条提醒：其一，各教程的负采样与划分策略互不相同，成绩不可跨教程比较；其二，教学任务一般不用 PharmacotherapyDB 两档策展，会丢失「疾病修饰 vs 症状缓解」的语义约束（§5.1）；其三，任何任务报告都应注明数据版本（v1.0）与抽取日期——仓库元数据虽会更新，数据本体不变，但第三方转换脚本可能引入差异。

附录 P：11 类 metanode 邻接表（相邻 metaedge 一览）

metanode	相邻 metaedge（含方向）	度数口径提示
Anatomy	AdG、AeG、AuG、DlA	半枢纽：四个方向均为叶子型关系
Biological Process	GpBP	叶子；边数全网最大
Cellular Component	GpCC	叶子
Compound	CbG、CdG、CpD、CrC、CtD、CuG、CcSE、PCiC	枢纽：8 类边全覆盖药学语义
Disease	DaG、DdG、DlA、DpS、DrD、DuG、CtD、CpD	枢纽：预测任务目标端
Gene	GiG、GcG、Gr>G（有向出边为主）、AdG/AeG/AuG、CbG/CdG/CuG、DaG/DdG/DuG、GpBP/GpCC/GpMF/GpPW	全网绝对枢纽：16 类边
Molecular Function	GpMF	叶子
Pathway	GpPW	叶子；无传播工艺
Pharmacologic Class	PCiC	叶子；NDF-RT 体系
Side Effect	CcSE	叶子；SIDER 口径
Symptom	DpS	叶子；与 Side Effect 概念分居两端

用法：构造 metapath 前先在本表确认「相邻边是否存在」——如 Symptom 只邻接 DpS，任何包含 Symptom 的 metapath 必然以 DpS 起止；Gene 的 16 类邻接使其可以出现在任何位置。

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导航说明：本章节由全站统一标签体系自动计算生成（标签重合度算法），双向可达；点击链接可跳转至对应数据集词条。