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数据集名称英国十万基因组计划 — 10 万+ 全基因组旗舰 AI-Ready Wikipedia | 千方病案医数集

数据类型100,000+ 全基因组,约 85,000 名参与者,罕见病 72,874 人,癌症 15,624 人,germline 30×/tumour 100×,RE 沙箱申请获取

规模约 85,000 名参与者（罕见病 72,874 + 癌症 15,624）

接入方式Genomics England（英国卫生与社会保健部全资公司） url: https://www.genomicsengland.co.uk/100kthankyous

AI 就绪度

数据集封面

英国十万基因组计划（100,000 Genomes Project）— 全球首个 NHS 级 WGS 旗舰 AI-Ready Wikipedia

INFOBOX


数据集名称	100,000 Genomes Project（英国十万基因组计划）
英文全称	100,000 Genomes Project
别名/简称	100kGP、GEL 100k、十万基因组计划
疾病分类	罕见病 200+ 招募类别 + 33 种实体瘤（ICD-11：6A00 智力发育障碍 / 2A00 急性髓系白血病 / 2C60 乳腺癌 / 2B90 结直肠癌 / 2C73 卵巢癌 / 2C30 皮肤恶性黑色素瘤等，详见 §2.1）
SNOMED CT	64572001 Disease / 363346000 Malignant neoplastic disease / 404684003 Clinical finding / 招募受控词表另含 SNOMED CT、ICD-10、OPCS4、READ（详见 §2.2）
数据模态	全基因组测序 WGS（germline 30×+ / tumour 100×）+ HPO 临床表型 + 纵向 NHS EHR（HES/ONS/SACT 等）
AI 任务类型	变异优先级排序、罕见病基因诊断、致病基因发现、癌症 HRD/突变特征分型、新抗原预测、表型-基因型关联、EHR 多模态建模
样本总数	100,000+ 全基因组 / 约 85,000 名参与者（罕见病 72,874 人 + 癌症 15,624 人，v19.0.2 快照）
数据大小	multi-petabyte（Research Environment 内，官方未公布精确字节数）
数据格式	BAM/CRAM、gVCF/VCF、注释 VCF、aggV2 聚合 VCF（GRCh38）、LabKey 表
许可证	Genomics England 数据访问协议（签订 Participation Agreement，RE 内使用）
访问级别	申请审核（Genomics England Research Network 学术 / Discovery Forum 产业，全部在 RE 沙箱内分析）
DUO 标签	HMB, IRB, GS
语言	英文
首发日期	2013（项目启动）/ 2015-07（首批数据进入分析管线）
最后更新	季度数据发布持续进行（HDR UK Gateway v19.0.2 快照于 2023-03-30 观测）
发布机构	Genomics England（英国卫生与社会保健部 DHSC 全资公司）
官方主页	https://www.genomicsengland.co.uk/100kthankyous
下载地址	无公开下载：https://www.genomicsengland.co.uk/research/data（RE 申请入口）
DOI	10.1056/NEJMoa2035790（核心论文）/ 10.6084/m9.figshare.4530893.v3（项目 Protocol v3）
引用次数	267+（Semantic Scholar，Turnbull BMJ 2018 核心方法论文，截至 2026-09）
AI 就绪度评分	⭐⭐⭐（3/5）— 官方管线透明、RE 内工具链完整（LabKey/Spark/workflows）；扣分项：数据不可下载、无官方 ML 划分、主数据仍为 GRCh37 旧坐标系
页面状态	published

§0 E-E-A-T 审核与免责声明

医学审核：[千方病案医学编辑部]交叉审核：§2 医学背景（ICD-11/SNOMED CT 双映射、罕见病与肿瘤流行病学）、§7 偏倚分析（招募偏倚、标注质量、泛化性）。

数据工程审核：[千方病案医学编辑部交叉审核] 医疗 AI 数据工程师，审核范围：§4 DAIMS 数据字典、§5 数据划分策略、§6 预处理 Pipeline 和坑点。

审核日期：2026-09-05

医疗免责声明：本页面提供的医学信息仅供研究和教育目的，不构成医疗建议、诊断或治疗方案。数据集的医学描述基于公开发表的文献，未经逐一临床验证。任何基于该数据集训练的 AI 模型在应用于临床决策前，必须经过独立的临床验证和监管审批。

技术免责声明：本页面的代码示例、预处理建议和基准性能数据基于公开资料整理，不保证在特定环境下的准确性和适用性。使用者应自行验证代码安全性和数据预处理流程的正确性。千方病案医数集不对因使用本页面信息而导致的任何直接或间接损失承担责任。

数据使用合规：使用本页面描述的数据集前，请务必阅读并遵守数据集原始许可协议。100,000 Genomes Project 要求研究机构与 Genomics England 签订 Participation Agreement、通过 domain 审核与信息治理（IG）培训，并在 Research Environment 沙箱内完成全部个体级数据分析，任何个体级数据不得导出。DUO 标签仅供参考，具体使用限制以数据集官方协议为准。

§1 数据集概览

§1.0 📌 30 秒速览

这是什么？ 2012 年英国首相宣布、2013 年启动的国家级全基因组测序计划：为约 85,000 名 NHS 罕见病与癌症患者测序了 100,000+ 个全基因组，同时用 HPO 术语记录临床表型，并把每个人的测序结果与 NHS 医院就诊记录、死亡登记、抗肿瘤治疗记录等纵向健康数据终身链接。它是人类历史上第一个把 WGS 从科研项目搬进常规医疗体系的大规模实践。

为什么重要？ 它证明了“全基因组测序 + 纵向临床数据”在国家医疗体系内可行且有价值：NEJM 2021 试点研究显示约 25% 的罕见病患者经 WGS 获得此前从未得到过的基因诊断，其中 14% 的诊断只能靠全基因组方法发现；项目沉淀的 PanelApp 基因-疾病知识库成为如今 NHS 常规基因组医学的证据底座。如果你在做罕见病诊断、癌症基因组分型或表型-基因型 AI 建模，这是绕不开的参考级队列。

我能用它做什么？ 你不能下载它——全部个体级数据锁在英国 Genomics England Research Environment 云沙箱里，只能在里面跑分析、导出汇总结果。你可以用它做：罕见病变异优先级与基因发现（72,874 名罕见病参与者 + 家系结构）、癌症体细胞分析（17,003 个肿瘤基因组配 germline 对照）、HPO 表型驱动的多模态建模，或把 aggV2 聚合变异作为极大规模的群体背景参考。

§1.1 摘要

100,000 Genomes Project 由英国卫生与社会保健部（DHSC）全资公司 Genomics England 与 NHS England 于 2013 年联合启动，目标是对 10 万个全基因组完成测序并将其融入 NHS 常规医疗。招募经英格兰 13 个 NHS Genomic Medicine Centre（GMC）进行，覆盖 200+ 个罕见病招募类别（约占已认知 7,000 种罕见病的一半以上）与 33 种实体瘤；2018 年 12 月达成 100,000 基因组测序目标，累计约 85,000 名参与者。测序由 Illumina 在 Wellcome Sanger Institute 运营的实验室完成，germline 平均深度 32×（范围 27-54×），肿瘤 100×。变异解析采用 Isaac 比对 + Platypus 家族多样本调用（临床管线）与 Isaac + Starling（研究管线）双轨制，体细胞管线为 Sanger 开发的 CaVEMan/cgpPindel/ASCAT/BRASS 组合。数据与 HPO 表型、GMC 退出问卷结果及 HES/ONS/SACT 等纵向 EHR 以参与者为单位终身链接，通过 Research Environment 沙箱按季度版本发布（v19.0.2 快照于 2023-03-30 观测）。项目直接催生了 NHS Genomic Medicine Service（2018-10 启动），其知识库 PanelApp 已被 302 个 NHS GMS 常规检测 panel 采用。

§1.2 战略价值

维度一：方法学基准价值——“全基因组方法赢在哪”的权威证据库。 NEJM 2021 试点研究以 4,660 名参与者、2,183 个家庭的早期队列证明：WGS 对单基因遗传病诊断率 35%、复杂病因疾病 11%，智力障碍/听力/视力三类可达 40-55%；14% 的诊断来自非编码区、结构变异或线粒体变异，是任何 panel 或外显子方法原理上不可能命中的区域。对 AI 研究者而言，这个队列提供了“全基因组信息增益”的量化上界，也是检验你的变异优先级算法能否超越虚拟 panel 思路的唯一带金标准报告闭环的大规模数据源之一。

维度二：临床转化通路价值——从科研数据集到国家服务的完整闭环样本。 项目同时交付了三条产品线：可复用的国家级测序与解析基础设施（后移交 NHS GMS）、众包策展的 PanelApp 基因-疾病知识库（400+ 公开 panel，月均约 500 万次 API 请求，截至 2025-06），以及“数据不出域”的科研沙箱模式——后者已成为全球可信研究环境（TRE）的事实参考架构。研究此数据集的工程决策（版本管理、Airlock 审计、家属保留策略）本身就是医疗 AI 基础设施的最佳实践教材。

维度三：规模与深度的稀缺组合。 与 UK Biobank（约 50 万人、健康人群为主）不同，100kGP 全部为患者队列：罕见病参与者携带大量未解决的家系病例（proband + 亲属 trios），癌症参与者有 100× 肿瘤-germline 配对与 SACT 治疗记录。这种“患者深度 × 纵向临床广度”的组合在公开可申请的队列中仅此一家，尤其适合做诊断模型、治疗反应预测与新型罕见表型发现。

维度四：治理范式的可移植性。 “数据不出域 + Airlock 人工审核 + 独立访问委员会”的组合已成全球 TRE 的事实模板，研究它的价值超出单一数据集：任何需要在医疗数据上做 AI 的团队（医院、药企、监管方）都能从这里找到合规工程化的参考答案——包括撤回传播、最小格子数脱敏、项目范围与导出审计挂钩等细节，这些在其他数据集的文档里通常付之阙如。

§1.3 同类数据集横向对比

数据集	规模	模态与人群	标注/临床深度	与 100kGP 的差异化
100,000 Genomes Project	100,000+ 基因组 / 约 85,000 患者	WGS germline 30×+ / tumour 100×；罕见病+癌症患者	HPO 表型 + GMC 退出问卷 + 终身 NHS EHR 链接	患者队列深度最高；数据不出域沙箱；PanelApp 金标准 panel
UK Biobank	约 50 万参与者	WGS/外显子/影像/可穿戴；40-69 岁基线健康人群	生活方式问卷 + linkage 医疗记录	人群队列 vs 患者队列；UKB 可下载提取，100kGP 仅沙箱
All of Us（美国）	约 24.5 万 WGS（截至 2024-02 官方公告）	WGS + EHR + 可穿戴；全美多样性人群	EHR + 调查	祖先多样性更高； controlled tier 可申请下载
TOPMed	约 15 万 WGS（多研究合并）	WGS + 心肺血液表型	各子研究协议不一	深表型心肺方向；dbGaP 受控下载
DDD（Deciphering Developmental Disorders）	约 13,500 名发育障碍儿童	外显子/基因组 trios	精神/发育深度表型	单一疾病域更专精；与 100kGP 部分重叠互补

数值为各项目官方口径，采集协议不同，不可直接横比。

读表要点：四个对照队列与 100kGP 在“人群性质”轴上从左到右由患者端滑向人群端；在“访问方式”轴上则相反——100kGP 是唯一强制全数据沙箱内分析的资源。选择对比对象时应匹配研究问题：做诊断/判读研究选患者队列（DDD/GMS），做频率与背景估计选人群队列（UKB/gnomAD），做治疗结局选癌症资源（TCGA/100kGP 癌症域）。

§1.4 版本时间轴

时间	版本/里程碑	说明
2012-10	项目宣布	时任首相 Cameron 宣布资助 10 万 NHS 患者全基因组测序
2013-07	Genomics England 成立	DHSC 全资公司专职交付
2014-01	试点招募开始	Pilot 招募与测序 2014-01 至 2016-12（NEJM 2021）
2015-09	PanelApp 上线	首批 15 个虚拟 panel（后扩展至 400+）
2018-12	第 100,000 基因组完成	官方宣布目标达成；NHS GMS 已于同年 10 月先行启动
2019-01	NHS GMS 全面运行	WGS 进入常规医疗，新患者转入 GMS 队列
2020-04	Data Release v9	研究环境季度发布制成熟（论文可考锚点）
2020 年末	Release v10	累计 111,232 基因组（Cancer 37,224 + Rare Disease 74,008）；引入 aggV2（78,195 germline，GRCh38）、49 人 Nanopore 长读长、COVID-19 数据
2022-01	main programme v14 活跃	学术论文记录的 LabKey 主程序版本
2023-03-30	v19.0.2 快照	HDR UK Gateway 记录：罕见病 72,874 / 癌症 15,624 参与者
持续	季度发布并入 NGRL	100kGP 与 NHS GMS 数据合并为 National Genomic Research Library，累计 140,000+ 基因组（截至 2026-09 官方口径）

§1.5 典型应用场景

罕见病变异优先级算法评测：利用 GMC 退出问卷中“已解决”病例作为弱金标准，检验你的排序工具在真实临床闭环中的 top-k 命中率（对照 NEJM 试点 25% 基线）。实施要点：先锁定 pilot 期结果返回窗口（2016-05 至 2019-04）避免时间泄漏，再按 family_id 分组评估。
新致病基因发现：以家系结构 + HPO 聚类做 burden/共分离分析——项目本身即用此法发现 3 个新疾病基因与 19 个新关联（NEJM 2021）。实施要点：从 LabKey 家族表构建 pedigree 结构，solved 家族留作正例池，Unsolved trio 用 de novo 过滤（Platypus denovo 过滤思路）。
癌症基因组分型建模：17,003 个肿瘤基因组配 germline，可复现 HRD 检测（HRDetect 与 CHORD 一致性 99.2%）、突变特征提取与 SACT 治疗反应关联（Nat Med 2024）。实施要点：以 ASCAT 纯度达标的样本为主分析集，SACT 记录作为治疗结局的链接键。
表型-基因型多模态预训练：HPO 术语 + 全基因组 + EHR 三模态对齐，构建罕见病诊断基础模型的预训练语料。实施要点：HPO 用本体层级而非多热平面（见坑点 7）；EHR 事件流以 HES 住院 spell 为时间锚。
临床注释数据库背景频率参考：aggV2 聚合 78,195 germline 基因组（GRCh38），可作为超大规模同源人群变异频率背景。实施要点：RE 内 Spark 查询 aggV2，导出经阈值化处理的频率表（逐格 ≥k 脱敏规则）供外部复用。

§2 医学背景

§2.1 ICD-11 编码映射表

100kGP 罕见病侧覆盖 200+ 招募类别，横跨 ICD-11 多个章节；癌症侧覆盖 33 种实体瘤。下表列出代表性疾病类目（非穷尽）：

招募领域	代表疾病	ICD-11 编码	ICD-11 中文名
罕见病-神经发育	智力发育障碍（ID/IDD 类招募类别）	6A00	智力发育障碍
罕见病-感觉器官	遗传性听力损失、遗传性视网膜营养不良	AB54 / 9B75 区段	听力损失 / 视网膜相关疾病
罕见病-先天畸形	先天性心脏畸形（sCHD/fCHD 队列）	LA35-LA4Z 区段	先天性心脏结构畸形
癌症-血液系统	急性髓系白血病等（血液恶性肿瘤经实体瘤外途径少量入组）	2A00	急性髓系白血病
癌症-实体瘤	乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤等 33 种	2C60 / 2B90 / 2C73 / 2C30 / 2A00.1Z 区段	对应恶性肿瘤类目
癌症-罕见瘤种	肉瘤（含 actionable SV 队列）、胶质母细胞瘤	2B5C 区段 / 2A00.10 区段	软组织/骨恶性肿瘤

注：100kGP 原始招募以受控词表（ICD-10、SNOMED CT、OPCS4、READ、LOCAL 编码）记录，上表 ICD-11 映射为本 Wiki 编纂，用于 AI 模型的标准化标签层。

映射使用注意：ICD-11 映射层适合做标签归并与跨数据集对齐，但判读级任务（ACMG 分级）仍应回到原始 HPO/招募类别编码——映射是有损压缩，会丢失“同一 ICD 类目下不同罕见病实体的临床差异”。做跨数据集迁移时，优先映射到“招募类别 ↔ 外部数据集疾病字段”的对照表，ICD 层仅作兜底。

§2.2 SNOMED CT 映射表

标签概念	ICD-11 对应	SNOMED CT 码	术语名
疾病总类	各章	64572001	Disease
恶性肿瘤性疾病	2A-2F 章	363346000	Malignant neoplastic disease
临床发现总类	症状/体征	404684003	Clinical finding (finding)
罕见病招募类别编码	按类别	受控词表	LOCAL、OPCS4、READ、SNOMED CT、NHS NATIONAL CODES、ODS、ICD10（HDR UK Gateway 记录的 7 种受控词表）

§2.3 疾病简介与流行病学

罕见病：定义为患病率低于 1/2,000 的疾病，已描述超过 7,000 种，英国影响约 300 万人（约 1/17），约 75% 在 5 岁前发病，多数为单基因（孟德尔）疾病且致残致死。罕见病诊断的核心临床痛点是“诊断奥德赛”——患者家庭平均辗转多年、多次检查才能确诊，而基因诊断可一次性终结该过程并指导治疗、预后与再生育咨询。100kGP 罕见病项目正是针对“现有临床检测未覆盖或需进一步研究”的 200+ 类别系统招募。

癌症：基因组层面的核心逻辑是“体细胞突变驱动肿瘤演化”，tumour-germline 配对测序可区分获得性突变与遗传易感变异。100kGP 对每种肿瘤同时测 100× 肿瘤组织与 30× germline 血样，支持突变特征、杂合性丢失、肿瘤纯度/倍性（ASCAT）与结构变异的全景解析。约半数入组癌症患者后续入组临床试验或接受靶向治疗（BBC 2018-12 报道口径），使治疗结局数据具备研究价值。

流行病学关键数字：罕见病合计约 300 万英国患者（BMJ 2018）；英国每年新增癌症约 37.5 万例（英国国家统计局口径，供参考）；100kGP 实际入组罕见病 72,874 人、癌症 15,624 人（v19.0.2 快照）。

从病理机制到数据形态的对应关系：罕见病多为孟德尔遗传，致病证据呈“家庭内分离”模式——这决定了 100kGP 以家族为单位测基因组、以 trio 为单位做 de novo 检测的数据形态；癌症的核心是体细胞演化与克隆选择，致病证据呈“肿瘤内富集”模式——这决定了 100x/30x 配对设计、ASCAT 纯度建模与突变特征分解的管线形态。理解这两条机制主线，就理解了为什么该数据集的两半在文件结构、质量指标与标签体系上完全不同，AI 建模时必须分开设计。

临床决策链视角：一个罕见病 case 的价值链是“采样 → 测序 → 自动过滤 → 虚拟 panel 优先级 → ACMG 人工判读 → 报告返回 GMC → 退出问卷记录结局”；一个癌症 case 的价值链是“组织取样 → 配对测序 → 体细胞调用 → 可用药变异/标志物 → MDT 治疗决策 → SACT 记录”。AI 模型可以切入这条链的任意一环，但评估口径必须与该环节的上游数据形态一致——例如评测“优先级排序”就不应使用 MDT 决策层的结局做标签。

§2.4 临床任务定义

临床任务	100kGP 内的形态	AI 对应任务	输出
罕见病基因诊断	HPO 表型 + 虚拟 panel（PanelApp）+ tier 1/2/3 变异分层 + Exomiser 表型匹配	变异优先级排序、患者表型-基因匹配	tier 1 变异 → ACMG 解读 → 临床报告
癌症分子分型	100× tumour + 30× germline 配对；ASCAT 纯度/倍性；突变特征	HRD 打分、特征分解、新抗原预测	可用药变异与治疗敏感标志
额外发现（Additional Findings）	参与者可选的特定基因列表分析（可经 Check Your Choice portal 改选）	二次判读	可预防/可治疗风险报告
治疗结局关联	SACT 化疗记录 + HES 住院 + ONS 死亡链接	治疗反应预测、预后建模	HRD+铂类 HR=0.37 类证据（Nat Med 2024）
基因发现	家系共分离 + 队列 burden 测试	表型聚类 + 关联检验	新基因-疾病关系（3 新基因/19 新关联）

§2.5 患者人群表

维度	罕见病队列	癌症队列
来源	13 个 NHS GMC 转诊，200+ 招募类别	13 个 GMC 肿瘤路径，33 种实体瘤（13,880 实体瘤样本，Nat Med 2024）
招募周期	2014-01 至 2018-12（试点 2014-01 至 2016-12）	同左，2018-12 完成招募
年龄结构	以儿童 proband 为主 + 亲属（约 75% 罕见病 5 岁前发病的疾病谱映射）	成人为主，含少量儿童肿瘤路径
家庭结构	proband + 父母 trios 优先，部分大型家系（2,183 家庭/4,660 人试点口径）	患者 + germline 血样对照
性别/种族	官方未公布完整分层数字；已知英格兰西北部富集（招募中心地理分布所致）	同左；癌症祖源差异研究（bioRxiv 2024）证实欧洲祖先富集
就医类型	NHS 专科门诊（遗传科/儿科/神经科等）	NHS 肿瘤路径（MDT 确认适合 WGS）

人群结构对建模的三点提示：(1) 招募类别即“入组原因”标签，与诊断结局强相关——模型可能学到“为何被招募”而非“是否患病”，评测时须区分；(2) 家庭成员（非 proband）贡献了约 15,000 个基因组（罕见病 73,517 - 72,874 口径），他们的临床标签通常不完整，特征工程时按角色区分；(3) 儿童为主的年龄结构意味着 EHR 轨迹短、事件稀疏，时序模型的窗口设计要与成人队列（如 UKB）明显不同。

§2.6 临床价值与金标准表

100kGP 的临床金标准回路是本项目区别于普通科研队列的关键：每个 proband 的候选变异经 NHS 临床科学家按 ACMG 指南人工判读后出具诊断报告，GMC 以退出问卷（Exit Questionnaire）记录“已解决/部分解决/未解决”状态——这构成一个带临床结局的弱金标准标签层。标注方式为人工（NHS 临床科学家）+ 半自动（虚拟 panel 与 Exomiser 生成候选）；标注者资质为 GMC 认证临床科学家与临床遗传学家；标注性质为回顾性判读 + 前瞻性结果返回（pilot 后 6 周内返回结果）。对 AI 而言，“solved 状态”存在异质性与部分标注噪声（CHD 队列论文明确讨论），应作为弱监督信号而非绝对真值。

§3 数据集规格

§3.0 版本抉择矩阵

你的需求	推荐版本	大小/坐标	理由
快速做群体频率/背景对照	aggV2 聚合 VCF	78,195 germline，GRCh38	一次查询全部聚合变异，免读 BAM；已是 GRCh38
罕见病家系分析/基因发现	主程序最新季度版 LabKey + 家族多样本 VCF	GRCh37	家系结构、HPO、退出问卷齐全
癌症体细胞全景分析	主程序最新季度版 + cancer 表 + ASCAT/BRASS 输出	GRCh37	tumour-germline 配对 + 纯度/倍性齐备
需要与 GMS 新数据合并建模	NGRL 合并版（140,000+ 基因组）	混合坐标	覆盖最新招募，但注意 100kGP 部分仍为 GRCh37
长读长/新技术方法学对比	Release v10 起的 Nanopore 49 人 + Dragen 重新比对 ~2,000 基因组	混合坐标	仅小型方法学实验用，样本量有限

§3.1 模态详情

WGS germline：TruSeq DNA PCR-free 文库 + Illumina HiSeq 2500，平均深度 32×（27-54×），≥15× 覆盖至少 95% 参考基因组，GRCh37（NEJM 2021）。线粒体基因组单独高深度（平均 2,814×，范围 142-16,581×）。癌症 germline 血样 30×。

WGS tumour：实体瘤组织 100×（Nat Med 2024），与 germline 配对以区分体细胞/生殖系。

HPO 临床表型：招募时按疾病专属数据模型以 HPO 术语人工编码，驱动虚拟 panel 构建与 Exomiser 表型匹配；粒度随招募中心与时期变化。

纵向 EHR（secondary clinical data）：HES 医院事件统计、ONS 死亡登记、SACT 系统性抗肿瘤治疗、MHSDS 心理健康服务数据集、COVID-19 诊断与 ICU 严重度数据（Release v10 起）持续补充。

各模态的质量特征：WGS 层质量最均匀（单一平台、统一管线、统一 QC）；HPO 层质量依赖人工编码（见 §3.6）；EHR 层质量随链接源而异——HES/ONS 为成熟国家统计体系、SACT 在早期为未策展 feed（官方博客明确记录其后逐步改进）。做跨模态融合时，应把模态来源作为不确定性层级而非等权特征。

开放性与封闭性的权衡：与可下载资源相比，沙箱模式换来的是全生命周期同意管理与持续 EHR 增量——这是“数据静态 vs 数据活体”的权衡。对需要长期维护的临床 AI 而言，活体属性（季度更新的 EHR 链接）反而降低了模型老化的速度；对需要大规模超参搜索的纯研究场景，则须接受单位实验迭代成本更高的现实。

§3.2 按子集样本数表

子集	参与者/样本数	数据形态
罕见病参与者	72,874 人	germline WGS + HPO + EHR（v19.0.2 快照）
癌症患者	15,624 人	germline + tumour 配对 + SACT
罕见病基因组	73,517 个	家族多样本 gVCF/VCF
癌症 germline 基因组	32,753 个	gVCF/VCF
癌症 tumour 基因组	17,003 个	体细胞 VCF（含 purity/ploidy 元数据）
实体瘤组织样本	13,880 个、33 癌种（Nat Med 2024 分析口径）	全景体细胞分析
aggV2 聚合队列	78,195 germline 基因组	单一聚合 VCF，GRCh38
Nanopore 长读长	49 人	方法学对比专用
Dragen 重新比对	约 2,000 基因组	新管线对比

注：基因组数大于参与者数（罕见病 73,517 > 72,874）因亲属共享计为独立基因组；癌症参与者数（15,624）小于 germline+tumour 基因组之和（32,753+17,003）因含多次取样与不同快照口径。

口径提示：上述数字来自两个观测时点不同的官方口径（HDR UK Gateway v19.0.2 快照与 Nat Med 2024 论文口径），季度发布间数字会持续变化——引用任何规模数字时必须同时给出“来源 + 观测/发布时间”。论文中还会遇到第三种口径：Release v10（2020 年末）的 111,232 基因组（Cancer 37,224 + Rare Disease 74,008），它包含 100kGP 之外的其他来源数据，勿与项目原始口径混淆。

§3.3 格式表

数据层	格式	坐标系	访问方式
比对数据	BAM / CRAM	GRCh37	RE 内 Spark/GATK 读取
germline 变异	家族多样本 gVCF/VCF（Platypus）	GRCh37	LabKey 元数据 + VCF 文件
注释变异	VEP 注释 VCF	GRCh37	RE 内表
聚合变异	aggV2 多样本聚合 VCF	GRCh38	RE 内 Spark/表格化访问
体细胞变异	CaVEMan(SNV)/cgpPindel(indel)/BRASS(SV) VCF + ASCAT 纯度/倍性	GRCh37	RE 内表
衍生指标	突变特征、TMB、QC 指标	不适用	LabKey 表
临床/表型	LabKey 表（HPO、招募类别、退出问卷）	不适用	LabKey SQL/Data Discovery Portal
二级临床	HES/ONS/SACT/MHSDS/COVID-19	不适用	LabKey 表

§3.4 存储大小

官方未公布精确总字节数；NEJM 2021 将 Research Environment 描述为 multi-petabytes 级存储。经验参考：单个 30× WGS CRAM 约 60-100 GB，按 100,000+ 基因组推算主存储在 6-10 PB 量级（推算值，非官方数字）；RE 内为用户分配工作目录并按 Spark/PySpark 分析，无需本地落盘。

存储与算力的实践含义：任何“把全队列读进内存”的思路在该资源上都不成立——正确姿势是 RE 内分布式（Spark 会话）扫描 + 仅物化聚合结果；即便是 per-family 粒度的 gVCF，也应按疾病域子集化后处理。RE 会话有资源配额，长任务用 workflows 提交而非交互式内核硬扛（Release v10 起官方提供 workflows 机制，正是为此场景设计）。

§3.5 标注方式

标注分三层：自动化层——变异调用（Platypus/Starling/CaVEMan）、VEP 注释、突变特征与 TMB 计算；半自动层——HPO 术语按疾病数据模型由临床团队录入，虚拟 panel 由 PanelApp 规则自动应用；人工层——NHS 临床科学家按 ACMG 指南逐例判读 tier 1 候选并出具报告，GMC 记录退出问卷结局。罕见病标签的本质是“过程性标签”（solved/unsolved 随新知识动态变化），并非静态真值。

§3.6 标注者资质与一致性

判读者为 13 个 GMC 认证的临床科学家与临床遗传学家，执行 ACMG/AMP 变异分级指南；PanelApp 采用“外部专家众包 + GEL 策展”双轨，绿色（诊断级）判定需至少在 3 个无关家庭有致病证据（PanelApp 标准）。官方未公布跨中心一致性 kappa；CHD 队列论文记录了“solved/未解决”编码的实操异质性，提示跨中心标签一致性有限。项目另设 Congenica 与 Fabric Genomics 决策支持系统辅助判读。

§3.7 采集周期

招募 2014-01 至 2018-12（试点 2014-01 至 2016-12，共 4,660 人）；结果返回 2016-05 至 2019-04（试点），pilot 后采样至结果返回压缩至 6 周内；数据自 2020 年起按季度版本发布并入 NGRL，secondary data（HES/ONS/SACT）持续增量更新（截至 2026-09 仍在发布）。

时间对建模的影响：招募期 5 年横跨管线多代（HiSeq 批次、panel 版本），同一疾病类别在不同年份入组的样本特征不完全同质；分析时把“招募年份/批次”作为协变量检查一次，几乎总能发现值得报告的批次效应。EHR 链接是终身制的，但 HES 等源的记录质量早期较低——跨年度事件流建模时做记录密度归一化。

§3.8 地域覆盖

招募覆盖英格兰（13 个 GMC，North Thames 单区即提交 23,800 样本）；数据访问面向全球研究者，但全部分析须在英国境内 Research Environment 沙箱完成（GS 地理限制的实质）。

地域结构的影响：GMC 不仅是行政分区，也是临床判读文化与转诊习惯的载体——样本的地理聚类意味着“地区”是一个有效的协变量与划分维度；跨地区（跨 GMC）泛化是检验模型是否学到地区伪特征的最直接实验。海外机构申请者在规划阶段就应确认：所有算力需求可否由 RE 内资源满足，因为数据永不出境。

§3.9 设备规格

测序仪 Illumina HiSeq 2500（Wellcome Sanger Institute 内 Illumina 运营实验室）；文库 TruSeq DNA PCR-free；比对软件 Isaac Genome Alignment Software；临床变异调用 Platypus（SNV/indel，家族多样本）、研究管线 Starling；体细胞管线 CaVEMan、cgpPindel、ASCAT、BRASS（Sanger Institute 开发）；Release v10 起含 Oxford Nanopore 长读长（49 人）与 Dragen 重新比对（约 2,000 基因组）。

§3.10 深度溯源链

样品：NHS GMC 采集血液（germline）/肿瘤组织（FFPE 或新鲜冻存）→ 测序：Sanger 站点 Illumina HiSeq 2500 → 解析：GEL 生物信息学管线（版本随季度发布记录于 Release Notes）→ 质控：GEL 统一 QC 指标入库 → 存储：OpenCGA/LabKey/Spark 多层（官方博客记录 OpenCGA 存 100,000+ 基因组、12 亿+ 变异）→ 访问：Research Environment（AWS + Lifebit CloudOS，2020 年迁移）→ 审计：Airlock 出入境逐文件人工审核、Research Registry 项目登记。每个基因组的完整处理版本可在 RE 内 Release Notes 与 LabKey 元数据追溯。

§4 数据结构

§4.0 目录树

100kGP 数据没有传统意义的“下载解压目录”——全部通过 RE 内文件系统与 LabKey/Spark 访问。以下为 RE 内数据资产的逻辑组织预览（依据 re-docs 公开文档重构，实际路径以登录后 RE 为准）：

/genomics/                                # RE 内基因组数据根（示意）
├── grch37/                               # 主坐标系
│   ├── alignment/                        # BAM/CRAM 比对文件
│   │   ├── rare_disease/
│   │   └── cancer/
│   ├── germline_variants/                # Platypus 家族多样本 gVCF/VCF
│   │   └── {family_id}.vcf.gz
│   ├── somatic_variants/                 # CaVEMan/cgpPindel/BRASS 输出
│   │   ├── snv_indel/
│   │   ├── structural/
│   │   └── ascat/                        # 纯度/倍性
│   └── annotation/                       # VEP 注释 VCF
├── grch38/                               # aggV2 专用坐标系
│   └── aggv2/                            # 78,195 germline 聚合 VCF
├── nanopore/                             # 49 人长读长（v10 起）
├── labkey/                               # 临床与元数据（SQL 访问）
│   ├── participant.tsv                   # 参与者主表
│   ├── hpo_terms.tsv                     # HPO 表型
│   ├── exit_questionnaire.tsv            # GMC 退出问卷结局
│   ├── cancer_*/                         # 癌症临床表
│   └── secondary_data/                   # HES/ONS/SACT/MHSDS/COVID-19
└── qc_metrics/                           # 测序质控指标

读树要点：grch37/grch38 两个顶层目录直接对应坑点 2 的坐标系分界；labkey/ 是所有临床标签的来源；qc_metrics/ 是坑点 5 筛查的第一站。实际路径与表名以登录 RE 后 Data Discovery Portal 的实时展示为准——该树的价值在于建立“哪类问题去哪找数据”的空间直觉。

§4.1 DAIMS 字段字典

核心字段字典（8 列，精选 13 个最关键字段；完整字段以 RE 内 LabKey Data Dictionary 为准）：

字段名	类型	说明	示例值	AI 用途	观测误差	信息性缺失编码	取值范围
participant_id	string	参与者唯一标识（脱敏）	8 位随机 ID	主键/连接键	无（系统生成）	无	全局唯一
plate_key	string	样本孔板键，基因组文件级标识	10 位 ID	BAM/VCF 文件关联	无	无	全局唯一
participant_type	enum	队列/角色类型	Proband、Relative、Cancer germline、Tumour	划分层	招募路径差异	无	枚举
sample_type	enum	样本类型	Blood、Tumour、FT	模态选择	重复取样历史	无	枚举
participant_category	string	罕见病招募类别（200+）	Intellectual disability	疾病分层标签	中心间编码差异	无	类别表
hpo_term_ids	string(list)	HPO 术语（招募时人工编码）	HP:0001249;HP:0000252	多模态输入/表型匹配	粒度不一、时间冻结	空列表=未记录	HPO 全表
solved_status	enum	退出问卷结局	Solved、Partially、Unsolved、Unknown	弱金标准标签	跨中心异质	Unknown	枚举
chrom/pos/ref/alt	string/int	变异坐标（GRCh37）	7,11759192,A,G	变异主键	双管线差异	无	基因组范围
vaf	float	变异等位基因频率	0.47	过滤特征	低纯度 tumour 偏移	无	0-1
ascat_purity	float	ASCAT 估计肿瘤纯度	0.62	CNV/SV 质控	低纯度样本不稳	NULL=未估	0-1
tmb	float	肿瘤突变负荷（衍生）	8.3 mut/Mb	免疫治疗标志	管线版本相关	NULL	连续
hes_spell_date	date	HES 住院事件日期	2017-03-14	时序建模	记录滞后	NULL=无事件	2012-至今
sact_regimen	string	抗肿瘤治疗方案编码	内部方案码	治疗反应建模	未策展 feed 有噪声	NULL=未治疗	编码表

注：上表为精选示意，RE 内实际字段名以 LabKey Data Dictionary 英文形式为准；本表为中文叙述场景下的对应翻译。AI 建模时以 LabKey Data Dictionary 实时字段为准——RE 内应用对齐的数据版本各不相同（Application Data Versions 页面），连接前务必核对。

§4.2 标签分布

疾病域：罕见病参与者 72,874 人（约 82%）vs 癌症参与者 15,624 人（约 18%）（v19.0.2 快照）。
罕见病招募类别：200+ 类别，覆盖 7,000 种已知罕见病的一半以上；类别内样本量高度长尾——智力障碍（n=6,664 口径见 CHD 论文）、听力、视力为大类（pilot 诊断率 40-55%），多数类别为几十至数百人。
癌症癌种：33 种实体瘤、13,880 组织样本（Nat Med 2024）；乳腺、结直肠等大癌种占多数，肉瘤、GBM 等少数瘤种构成方法学亮点子集。
诊断结局标签（罕见病）：pilot 口径 proband 诊断率 25%；CHD 子队列 solved 率 9.5%，智力障碍 21.4%（1,425/6,664）、骨骼发育不良 17.6%（45/255）——不同类别差异巨大，建模时须分层。
分布建模提示：两类“长尾”叠加（罕见病类别长尾 × 癌种长尾）意味着任何类别平衡策略都会触及单类样本不足的下限；低于约 50 例的类别建议合并到上层 HPO/癌种分组后再分层抽样，并在报告中标明合并规则。

§4.3 关键统计

germline 平均深度 32×（27-54×），≥15× 覆盖 ≥95% 基因组；线粒体平均 2,814×。
癌症 tumour 100× vs germline 30×（Nat Med 2024）。
NEJM 试点：4,660 人/2,183 家庭/161 疾病；25% 诊断率；14% 诊断来自非编码/结构/线粒体；25% 诊断即时改变临床决策。
全项目 18.5% 数据转为 actionable findings（官方口径）。
PanelApp：400+ 公开 panel、302 个用于 NHS GMS、2022 年来新增近 900 个新基因与 4,000+ 绿色基因-疾病关系。
队列覆盖广度：over 120,000 rare disease and cancer cases analysed using PanelApp panels（官方博客口径）；约 25% 罕见病患者获诊断（官方博客全队列口径）。
结果返回时效：pilot 后采样到结果返回 6 周内（NEJM 2021），构成临床级周转基线。
长尾分布特征：智力障碍子队列 6,664 人 vs 骨骼发育不良 255 人（CHD 论文引用口径）——最大与代表类别相差一个数量级以上。

§4.4 数据层级

参与者 participant_id（约 85,000）
├── 家庭 family_id（trios/家系，pilot 口径 2,183 家庭）
│    └── 样本 sample/plate_key（每人 1 个 germline + 癌症另加 1+ tumour）
│         └── 基因组数据层
│              ├── alignment（CRAM，GRCh37）
│              ├── germline 变异（家族多样本 VCF）
│              └── somatic 变异（tumour-germline 配对 VCF + ASCAT 元数据）
└── 临床数据层
     ├── HPO 表型（招募时点）
     ├── 招募类别 + 退出问卷结局
     └── 纵向 EHR：HES / ONS / SACT / MHSDS / COVID-19（持续更新）

连接规则：participant_id ↔ plate_key ↔ family_id 三级主键；变异文件以 family 为单位（家族多样本 VCF），跨表 join 变异位置前必须统一坐标系（GRCh37 主数据 vs GRCh38 aggV2）。

层级设计的 AI 含义：三级主键决定三类“划分单位”——sample 级（错误）、participant 级（癌症任务正确）、family 级（罕见病任务正确）。多数泄漏事故源于用了比数据语义更细的划分单位；把上面的层级图贴在每个项目的 README 里是低成本高收益的防错措施。

§4.5 缺失值与信息性缺失

缺失模式	典型字段	含义	建模处理
结构性缺失	癌症参与者的 HPO/招募类别	癌症路径不录 HPO 主表	分域建模，勿跨域填充
未记录缺失	空列表 hpo_terms	表型未录或极轻	区分“无表型”vs“未记录”
结果未回	solved_status = Unknown	判读流程未完成	训练时排除或右删失
未估计	NULL ascat_purity	低质量样本未通过 ASCAT	结合 QC 指标过滤
时序稀疏	EHR 事件缺失	链接窗口/迁移延迟	用事件时间而非日历时间建模

信息性缺失的正面价值：该队列中部分“缺失”本身就是信号——例如癌症参与者无 HPO 记录说明其来自肿瘤路径而非罕见病路径；solved_status 的 Unknown 多发生在流程中段而非随机分布。将缺失模式显式编码为特征（missing indicator）常优于单纯删除或填充，这也是 DAIMS 第 10 项建议的实操做法。

§5 划分与使用建议

§5.1 官方划分

无官方 ML 划分——这是临床基因组资源而非 benchmark 数据集。官方结构是“招募类别 × 疾病域 × 数据版本”的组织方式，所有论文自行定义分析集（NEJM 试点用 4,660 早期参与者；Nat Med 2024 用 13,880 实体瘤）。

这一设计的含义是双重的：负面——任何论文报告的数字都绑定其自定义分析集，横向比较须先核对分析集定义；正面——你有机会为特定任务设计“第一个官方质量级划分”，若经同行评审发表即可成为社区事实标准（类似 MIMIC-IV 社区早年的自定义划分演化路径）。

§5.2 社区惯例划分

按疾病域先行切分：罕见病与癌症分开建模（数据形态不同：家族 VCF vs 配对 VCF）。
论文惯例：先导期（pilot，2014-2016 招募）与后导期（pilot 后）按时间切分做内部验证。
子队列复现惯例：如 CHD 论文按 sCHD/fCHD（散发/家族性）分层。
判读时效惯例：以结果返回窗口（如 2016-05 至 2019-04）圈定可评估集，窗口外样本只用于训练特征而不进指标。

§5.3 划分策略建议与泄漏风险 ⭐

家系泄漏是首要风险：proband 与亲属（trios/大家系）共享基因组背景与突变，若随机划分则几乎必然同家庭跨训练/测试集。必须按 family_id 整体划分。定量感受：pilot 期 4,660 名参与者仅来自 2,183 个家庭，随机划分下同家庭跨集概率极高。
时间泄漏：PanelApp panel 随时间演化（2022 年来新增近 900 基因），用新 panel 生成的“solved”标签回测旧模型会高估性能；建议按结果返回时间切分。同理，HES/SACT 记录存在补录滞后，事件窗口右边界要留出登记延迟。
版本泄漏：季度发布间参与者可能撤回、字段可能更名；跨版本缓存 participant_id 特征会导致幽灵数据。每次实验固定一个 release 版本并在产物命名中携带版本号。
中心泄漏：13 个 GMC 的招募与判读习惯不同，中心内样本高度自相关；留中心交叉验证可检验跨中心泛化，若不处理，模型会学到“哪个中心判读更宽松”这类伪信号。
肿瘤-正常配对泄漏：癌症参与者的 tumour 与 germline 是同一人的两个样本，任何按样本划分的策略都会把同一个人的数据拆到两侧；划分单位必须是 participant 而非 sample。

§5.4 交叉验证建议

罕见病任务用“按 family_id 分组的 GroupKFold + 按招募类别分层的 StratifiedGroupKFold”；癌症任务用“按癌种分层 + 按 tumour-normal 对分组”。k=5 起步，报告每折最小类覆盖。

实施细节：(1) 分层标签用招募类别而非 HPO 单术语（后者一个患者多标签）；(2) 每折打印类别×折矩阵确认稀有类别可见性；(3) 深度学习场景下单折训练可能已超算力预算，可用 2 折+重复采样替代并披露；(4) 所有折统计在 RE 内完成，导出仅汇总表。

§5.5 外部验证建议

在 NHS GMS 新增队列（NGRL 140,000+ 基因组，截至 2026-09）上验证；跨资源验证可对接 UK Biobank（健康人群背景）或 DDD（发育障碍深表型）；癌症模型建议在 TCGA（可下载、GRCh38）上做跨资源一致性检验，注意坐标系与处理管线差异。

外部验证的三条注意：(1) 管线差异大于生物学差异时，先做管线间一致性子实验再谈泛化；(2) UKB 为人群样本，罕见病模型在其上“阴性为主”，评估指标选 PPV/校准而非 AUROC；(3) GMS 队列与 100kGP 在 panel 与平台上有代际差，跨代际验证结果要按版本分层解释。

§6 AI 就绪指南 ⭐

§6.0 云端快速启动（Research Environment）

100kGP 没有传统“下载→本地跑”路径，快速启动发生在 RE 沙箱内：

# 登录 RE 后，浏览器进入 JupyterLab / RStudio / Spark 会话
# 1) LabKey SQL 读取参与者元数据（RE 内置 LabKey API）
# 2) Spark 会话直接读 VCF/CRAM（RE 内置 PySpark + Hail 类工具）
# 3) 全部分析脚本留在 RE 内；仅汇总表经 Airlock 审核导出
python3 -m pip install --index-url file:///RE/wheels labkey pysam cyvcf2  # 示意：RE 内网源

本节与其余小节的分工：§6.0 是“环境观”（你在哪、能做什么），§6.1-§6.4 是“数据观”（数据长什么样、怎么变成张量），§6.5-§6.10 是“方法论”（怎么避坑、怎么选型、怎么运营）。

§6.1 快速上手

目录结构预期：RE 内你只有工作目录可写（如 /home/user/），源数据只读挂载；data_root 指向 RE 挂载点，路径以登录后 Data Discovery Portal 显示为准。

最小可用子集：LabKey 参与者表 + HPO 表（TSV 导出，几百 MB）即可开始表型建模；变异级分析从单个家族 VCF 文件起步。

# ============================================================
# 快速上手：在 RE 内读取参与者元数据与单个家族 VCF
# data_root 拼接关系：
#   /genomics/labkey/           <- LabKey 元数据（SQL/TSV 视图）
#   /genomics/grch37/germline_variants/{family_id}.vcf.gz
# 最小可用子集：1 个已解决家族的 VCF + 该家族的 HPO 行
# ============================================================
import pandas as pd
import pysam

DATA_ROOT = "/genomics"                    # RE 内只读挂载根（示意）
LABKEY_VIEW = f"{DATA_ROOT}/labkey"        # LabKey 表视图（示意路径）

# 1) 参与者与 HPO（LabKey SQL 结果导出为 TSV 的示意读取）
participants = pd.read_csv(f"{LABKEY_VIEW}/participant.tsv", sep="\t")
hpo = pd.read_csv(f"{LABKEY_VIEW}/hpo_terms.tsv", sep="\t")
print(participants["participant_type"].value_counts())

# 2) 读取一个家族多样本 VCF（Platypus 输出，GRCh37）
fam_id = participants["family_id"].iloc[0]
vcf_path = f"{DATA_ROOT}/grch37/germline_variants/{fam_id}.vcf.gz"
vcf = pysam.VariantFile(vcf_path)
for rec in list(vcf.fetch())[:5]:
    print(rec.chrom, rec.pos, rec.ref, list(rec.alts or []), rec.qual)

规模化路径：单文件级（pysam/pandas）之上是 RE 内 Spark 会话——全队列级别的元数据 join 与 aggV2 扫描必须走 Spark，这正是“沙箱内大数据”的标准工作流。LabKey 亦有 Python API（labkey 包）直接以 SQL 查询而不必手工导出 TSV：

# ============================================================
# 进阶：RE 内 Spark 读取 + LabKey API 查询（示意骨架）
# 适用：全队列元数据 join、aggV2 频率查询、CRAM 批量 QC
# 提示：RE 内 Spark/Hail 类工具的具体初始化方式以 re-docs
#       当前版本为准；此处展示数据访问的层次关系
# ============================================================
from pyspark.sql import SparkSession

spark = (SparkSession.builder
         .appName("gel-100k-cohort")
         .getOrCreate())

# 1) 全队列参与者表（示意路径，实际以 Data Discovery Portal 为准）
cohort = spark.read.table("participant")           # LabKey 暴露的表
cohort.createOrReplaceTempView("participant")
counts = spark.sql("""
    SELECT participant_type, COUNT(*) AS n
    FROM participant
    GROUP BY participant_type
    ORDER BY n DESC
""")
counts.show()

# 2) 与 HPO 表 join，构建“类别 × 表型”宽视图
hpo_df = spark.read.table("hpo_term")
wide = (cohort.join(hpo_df, "participant_id", "left")
              .groupBy("participant_category")
              .count())
wide.show(10)

§6.2 数据获取

获取路径与流程（无下载，全部沙箱内访问）：

步骤	内容	耗时参考
1	机构与 Genomics England 签 Participation Agreement	机构层面前置
2	在线表单申请（学术走 Research Network/原 GECIP；产业走 Discovery Forum）	数日
3	Domain lead 审核（对应疾病域负责人）	10 个工作日
4	机构验证隶属关系	数日
5	信息治理（IG）培训后开通账号	培训后 2 小时至 2 天
6	项目注册满 1 个月后方可提出 Airlock export 请求	1 个月强制期
整体	从申请到可分析	约 2-6 个月（HDR UK Gateway lead time）

入口：
  学术申请 https://www.genomicsengland.co.uk/research/academic
  数据概览 https://www.genomicsengland.co.uk/research/data
  环境文档 https://re-docs.genomicsengland.co.uk/
硬性限制：
  - 个体级数据永不出域；仅汇总结果经 Airlock 人工审核导出
  - RE 内禁止复制粘贴到环境外；仅白名单站点可访问
  - 费用按访问类型而定；引用须署名 Genomics England Research Consortium

Airlock 导出的实用细则：export 请求逐文件审核，检查标识符与高风险内容；聚合表格须满足最小格子数；图像（如 IGV 截图）通常需脱敏处理；申请前项目须注册满 1 个月。将导出需求在项目设计阶段就规划成“少数、粗粒度、可复核”的汇总文件，是把审核周期从数周压到数天的关键。

§6.3 预处理全流程

# ============================================================
# 预处理：HPO 多热编码 + germline 变异过滤 + 坐标系统一
# 输入：LabKey 导出 TSV（参与者/HPO）+ RE 内家族 VCF
# 输出：ML-ready 特征矩阵（患者 × 特征）与过滤后变异表
# ============================================================
import pandas as pd
from collections import Counter

# ---- 步骤 1：HPO 多热编码（罕见病表型特征） ----
hpo = pd.read_csv("/home/user/hpo_terms.tsv", sep="\t")   # participant_id, hpo_term_id
top_hpo = Counter(t for ts in hpo["hpo_term_id"] for t in str(ts).split(";"))
selected = [t for t, c in top_hpo.most_common(500)]        # 长尾裁剪：前 500 术语
X = (hpo.assign(term=hpo["hpo_term_id"].str.split(";"))
        .explode("term")
        .query("term in @selected")
        .assign(val=1)
        .pivot_table(index="participant_id", columns="term",
                     values="val", fill_value=0))
print(f"HPO 特征矩阵: {X.shape}")

# ---- 步骤 2：germline 变异质量过滤（cyvcf2 示意） ----
# 过滤规则参考 NEJM 试点思路：稀有 + 功能性 + 质量
#   rarity : gnomAD MAF < 1e-4（RE 内可查 aggV2/GEL 内部频率）
#   effect : LoF 或 missense（VEP 注释字段）
#   quality: GQ >= 20, DP >= 10
def filter_variant(rec, min_gq=20, min_dp=10):
    if rec.qual is not None and rec.qual < 30:
        return False
    return True
# 实际运行时按 RE 内注释 VCF 字段名调整（VEP CSQ 结构）

# ---- 步骤 3：GRCh37 -> GRCh38 坐标统一（对接 aggV2/外部资源时） ----
from pyliftover import LiftOver
lo = LiftOver("hg19", "hg38")   # RE 外准备 chain 文件或用 RE 内预置
def lift(pos_grch37: int) -> int | None:
    res = lo.convert_coordinate("7", pos_grch37)   # 以 7 号染色体为例
    return int(res[0][1]) if res else None

关键预处理决策：不要重跑比对——官方 CRAM 已是标准产物；把算力花在特征构建与标签清洗上。

癌症侧特征构建：体细胞分析的核心特征链是“ASCAT 纯度/倍性 → VAF 校正 → 特征/TMB 过滤”，以下示例展示从体细胞 VCF 与 ASCAT 元数据构建 ML 特征表的主干逻辑：

# ============================================================
# 癌症特征构建：tumour-germline 配对样本的 ML 特征表
# 输入：RE 内体细胞 VCF（CaVEMan 输出）+ ASCAT 纯度/倍性表
# 输出：一个 tumour 样本一行的特征矩阵（供 HRD/分型模型）
# ============================================================
import numpy as np
import pandas as pd
import cyvcf2

def build_tumour_features(vcf_path: str, ascat: dict,
                          min_purity: float = 0.3) -> dict:
    """从一个 tumour-germline 配对体细胞 VCF 提取样本级特征"""
    if ascat["purity"] is None or ascat["purity"] < min_purity:
        return None                          # 低纯度样本不入主分析集（坑点 5）
    feats = {"purity": ascat["purity"], "ploidy": ascat["ploidy"],
             "n_snv": 0, "n_indel": 0, "n_cnv": 0,
             "vaf_median": [], "muts_per_mb": None}
    vcf = cyvcf2.VCF(vcf_path)
    for rec in vcf:
        vtype = "n_indel" if rec.var_type == "indel" else "n_snv"
        feats[vtype] += 1
        # 肿瘤 VAF 分布形态（双峰偏移提示 TIN 污染，见坑点 5）
        tvaf = rec.format("AF")[:, 0] if "AF" in rec.FORMAT else None
        if tvaf is not None and len(tvaf):
            feats["vaf_median"].append(float(np.median(tvaf)))
    if feats["vaf_median"]:
        feats["vaf_median"] = float(np.median(feats.pop("vaf_median")))
    else:
        feats.pop("vaf_median")
    return feats

# ASCAT 元数据示例（RE 内表导出，示意结构）
ascat_table = {"purity": 0.62, "ploidy": 2.9}
# feats = build_tumour_features("/genomics/grch37/somatic_variants/sample.vcf.gz",
#                               ascat_table)
# 特征表按 tumour_sample_id 主键落盘 parquet，供 §6.4 DataLoader 消费

体细胞侧的三条硬规则：(1) 纯度不达标样本单独入“探索集”，绝不混入主分析集；(2) CNV/SV 证据（ASCAT/BRASS 输出）与 SNV 证据分开存表，合并时以 tumour_sample_id 为键；(3) 任何从体细胞 VCF 派生的特征都要记录管线版本号（坑点 8）。

§6.4 PyTorch DataLoader 完整代码

# ============================================================
# PyTorch Dataset：罕见病表型 -> 已解决概率 的弱监督建模样例
# 输入：LabKey 导出的 participant.tsv + hpo_terms.tsv + exit.tsv
# 输出：X (N x 500 HPO 多热), y (solved_status 二值), 三模态可扩展
# 说明：RE 内或导出的汇总表均可运行；聚合后即可 Airlock 导出
# ============================================================
import pandas as pd
import torch
from torch.utils.data import Dataset, DataLoader
from collections import Counter

class RareDiseasePhenotypeDataset(Dataset):
    """One record per proband；特征 = HPO 多热，标签 = solved 弱金标准"""
    def __init__(self, participant_tsv, hpo_tsv, exit_tsv, n_terms=500):
        part = pd.read_csv(participant_tsv, sep="\t")
        hpo = pd.read_csv(hpo_tsv, sep="\t")
        exitq = pd.read_csv(exit_tsv, sep="\t")

        # 仅保留 proband，标签映射（Unknown 排除）
        part = part[part["participant_type"] == "Proband"]
        label_map = {"Solved": 1, "Partially solved": 1,
                     "Unsolved": 0}
        df = part.merge(exitq, on="participant_id")
        df = df[df["solved_status"].isin(label_map)]

        # HPO 多热（按频次取 top n_terms）
        cnt = Counter(t for ts in hpo["hpo_term_id"] for t in str(ts).split(";"))
        self.terms = [t for t, _ in cnt.most_common(n_terms)]
        term_idx = {t: i for i, t in enumerate(self.terms)}

        X = torch.zeros(len(df), n_terms)
        hpo_g = hpo.groupby("participant_id")["hpo_term_id"].apply(list)
        for i, pid in enumerate(df["participant_id"]):
            for t in str(hpo_g.get(pid, "")).split(";"):
                if t in term_idx:
                    X[i, term_idx[t]] = 1.0
        y = torch.tensor(df["solved_status"].map(label_map).values,
                         dtype=torch.float32)
        # 家族分组列：供 GroupKFold/按家系划分使用
        self.groups = df["family_id"].values
        self.X, self.y = X, y

    def __len__(self):
        return len(self.y)

    def __getitem__(self, idx):
        return self.X[idx], self.y[idx]

ds = RareDiseasePhenotypeDataset(
    "/home/user/participant.tsv", "/home/user/hpo_terms.tsv",
    "/home/user/exit.tsv")
# 注意：DataLoader 须配合按 family_id 的分组划分器使用，见 §5.3
loader = DataLoader(ds, batch_size=64, shuffle=False,
                    sampler=None)   # 生产代码中用 GroupKFold 生成索引
for xb, yb in loader:
    print(xb.shape, yb.float().mean().item())   # 类别不均衡：solved ~25%
    break

防泄漏划分器：与上述 Dataset 配套的按 family_id 分组划分工具（把 §5.3 的规则落成代码）：

# ============================================================
# GroupStratifiedSplit：按 family_id 整体划分，按招募类别分层
# 输入：Dataset.groups（family_id 数组）+ 类别标签数组
# 输出：train/valid/test 的样本索引（家庭永不全跨）
# ============================================================
import numpy as np
from sklearn.model_selection import StratifiedGroupKFold

def group_split_indices(family_ids, category_labels,
                        n_splits: int = 5, seed: int = 42):
    """StratifiedGroupKFold：类别分层 + 家庭分组，二选一目标冲突时分组优先"""
    sgkf = StratifiedGroupKFold(n_splits=n_splits, shuffle=True,
                                random_state=seed)
    for tr_idx, te_idx in sgkf.split(np.zeros(len(family_ids)),
                                     category_labels, groups=family_ids):
        # 校验：划分后家庭不得跨集
        assert len(set(family_ids[tr_idx]) & set(family_ids[te_idx])) == 0
        yield tr_idx, te_idx

# 用法：
# for tr, te in group_split_indices(ds.groups, category_array):
#     train_loader = DataLoader(Subset(ds, tr), batch_size=64, shuffle=True)
#     test_loader  = DataLoader(Subset(ds, te), batch_size=128, shuffle=False)

§6.5 坑点 8 个 ⭐

⚠️ 坑点 1：把 100kGP 当“可下载数据集”规划项目（分类：工程陷阱）

问题：100kGP 无任何下载通道，个体级数据永不出域；若按 Kaggle/TCGA 式工作流规划（本地下载→GPU 集群训练），申请通过后整个技术栈要重做。
症状：申请阶段就卡住——找不到下载链接；或拿到 RE 账号后发现无法把 CRAM scp 出来，git clone/pip install 外网依赖大量受限。
解决：

简单方法：立项前把全部计算设计为“RE 内分析 + 汇总结果导出”两段式；深度学习选型改为 RE 内 CPU/GPU 资源可承载的模型。

进阶方法：import 依赖包走 RE 白名单内网源；把随机种子、聚合统计（每格 ≥k 阈值）写进分析模板，保证 Airlock 导出一次通过；项目注册满 1 个月才可提 export，提前规划。

SOTA 方法：把可公开部分（HPO/汇总频率）与沙箱内部分解耦——在本地用汇总表做算法原型，RE 内只做最终验证，参考 GEL GitLab/Zenodo（10.5281/zenodo.8311292）公开示例代码。
参考：https://www.genomicsengland.co.uk/research/data ；https://re-docs.genomicsengland.co.uk/ ；Airlock 机制 https://www.genomicsengland.co.uk/blog/airlock-enabling-ethical-and-secure-data-access-in-clinical-genomics-research

⚠️ 坑点 2：GRCh37 主数据与 GRCh38 aggV2 坐标混用（分类：预处理陷阱）

问题：主比对/变异数据全部 GRCh37，而 aggV2 聚合队列与多数外部资源（TCGA、gnomAD 新版）为 GRCh38；跨表 join 变异位置若不统一坐标系，会产生静默错位——查询不报错但结果系统性错误。
症状：用主数据坐标直接查 aggV2 或外部频率库时命中率异常低；liftover 后部分变异查不到（链特异/多 map 区域）；两条分析线的 MAF 分布出现不合理的双峰。
解决：

简单方法：确定每张表的坐标系并写进 schema 文档；跨表查询前先做断言校验（染色体名风格、位置范围）。

进阶方法：统一用 pyliftover/CrossMap 做 37→38 转换并剔除多 map 区（chain 结果 >1 目标位置）；转换后用 ~1% 抽样变异做人工 spot check。

SOTA 方法：大规模分析直接把外部资源 liftover 到 37 或用 RE 内对齐到统一 build 的辅助表，避免运行时反复转换；记录每个产物的 ref build 于 Airlock 导出说明中。
参考：https://re-docs.genomicsengland.co.uk/data_overview/ ；aggV2 Release Notes https://research-help.genomicsengland.co.uk/

⚠️ 坑点 3：家系泄漏——trios 被随机切进训练与测试集（分类：数据泄漏）

问题：罕见病队列以 proband+亲属 trios 甚至大家系入组，随机划分会让他们分居训练/测试两侧；共享的基因组背景、罕见变异与诊断信息让测试集近乎“泄露题库”，评估分数虚高。
症状：模型在随机划分下表现惊人地好，按 family_id 重新划分后性能骤降；新致病基因的“预测命中”其实是训练集里同家系成员的已知信息。
解决：

简单方法：始终按 family_id 用 GroupKFold/GroupShuffleSplit 划分。

进阶方法：StratifiedGroupKFold 同时按招募类别分层，保证稀有类别每折可见；检查划分后两侧 participant_id 的亲缘表（LabKey 提供 family 关系字段）为空。

SOTA 方法：评估基因发现类任务时按“时间+家族”双切分（旧家庭训练→新家庭测试），模拟真实前瞻场景；报告 NEJM 试点式的分层诊断率而非单一 AUROC。
参考：NEJM 2021（10.1056/NEJMoa2035790）家族结构处理；§5.3

⚠️ 坑点 4：Platypus 与 Starling 双管线结果不一致（分类：标签理解）

问题：临床诊断管线用 Isaac+Platypus，研究管线用 Isaac+Starling（更严格）；同一变异可能只出现在其中一条管线，跨论文/跨表比较变异数时口径不同。Platypus 的 allele-bias 过滤器仅在 variant read fraction <0.5 且 p<0.001 时拒绝，35× 下 0.2 的低嵌合分数变异可逃逸——这既是特性（能检出临床低嵌合体）也是噪声源。
症状：同一位置在临床 VCF 有 call、研究管线表没有；不同论文的“队列变异数”对不上；低频嵌合变异在 QC 后仍大量残留。
解决：

简单方法：锁定单一管线产物作为分析口径，并在结果中注明管线与版本。

进阶方法：需要高置信集时取双管线交集；研究嵌合体/edge cases 时显式引入 Platypus 偏倚过滤器的分数阈值做敏感性分析（J Med Genet 2020 给出覆盖度-分数换算）。

SOTA 方法：用 aggV2 之外的质量指标表（RE 内 QC metrics）构建管线级置信分层，训练模型时把管线来源作为协变量。
参考：J Med Genet 2020;57:859（10.1136/jmedgenet-2019-106794）；NEJM 2021 methods

⚠️ 坑点 5：Tumor-in-Normal（TIN）污染扭曲 germline 对照（分类：预处理陷阱）

问题：癌症队列的“正常对照”血样可能被循环肿瘤细胞/骨髓浸润污染，导致 germline 对照携带肿瘤信号；配对分析时假阳性 somatic call 或杂合性判断错误，HRD/纯度估计随之漂移。
症状：某些样本 germline 杂合位点的 VAF 系统性偏离 0.5；ASCAT 估计的纯度/倍性与病理报告不符；同一患者重复取样间 somatic 结果差异大。
解决：

简单方法：利用 ASCAT 元数据过滤低纯度/异常样本，结合 RE 内 QC 指标表剔除离群点。

进阶方法：对可疑样本用 hybrid pipeline（同时建模 germline/somatic 信号）重析；以 VAF 分布形态（双峰偏移）做 TIN 筛查脚本。

SOTA 方法：借鉴公开的 TIN 检测方法（biorxiv 2022.03.09.483623）在 RE 内复现污染分数并纳入协变量；体细胞分析只在 TIN 分数达标子集上做主要结论。
参考：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.09.483623v2.full ；Nat Med 2024 methods

⚠️ 坑点 6：solved 标签是过程性弱金标准，不是真值（分类：标签理解）

问题：GMC 退出问卷的 Solved/Unsolved 是临床流程产物——受判读时点、panel 版本（PanelApp 持续演化）、中心习惯影响；“未解决”≠“无致病变异”，只是当时未确认。直接当强标签训练会学到判读时代与中心风格。
症状：模型“诊断能力”随标签生成时间漂移；跨中心泛化差；把 Unsolved 样本的 tier 1 候选当负样本后，新 panel 基因上的旧病例全部判错。
解决：

简单方法：Unknown/未回结果样本从训练与评估中同时剔除；只比较同一结果返回窗口内的样本。

进阶方法：按结果返回时间做时间分层评估；把“solved 但经哪个 panel 版本”作为元数据，评估对 panel 演化的鲁棒性。

SOTA 方法：弱监督框架（部分标签/右删失建模）——Unsolved 样本以“未证实”处理而非负例；参考 NEJM 试点按家族结构与疾病组分层报告。
参考：NEJM 2021；CHD 队列 Hum Genet 2024（10.1038/s41431-024-01744-2）solved 状态讨论

⚠️ 坑点 7：HPO 表型粒度不一旦随招募时点冻结（分类：偏倚陷阱）

问题：HPO 术语由各 GMC 招募时人工编码，粒度/深度/覆盖面不一致；后续病程演进不会回写。表型驱动的模型（含 Exomiser 式匹配）会继承编码风格差异，产生“中心指纹”。
症状：按 HPO 聚类时同一疾病在中心间分裂成不同簇；表型特异度高的类别诊断率虚高（编码越细、panel 越准）；患者随年龄新发症状缺失导致表型-基因型错配。
解决：

简单方法：把 HPO 向上映射到少量高层级术语（语义相似度/ontology 层截断）降低粒度噪声。

进阶方法：以 HPO 语义相似度（Resnik 等）替代多热精确匹配；把 GMC 编号作为协变量/分层因子检验稳健性。

SOTA 方法：用 HPO 图嵌入/知识图谱表示代替多热向量，并对“表型广度”（术语数）做校准加权，参考 NEJM 试点的 phenotype-driven 全基因组搜索思路。
参考：NEJM 2021 methods（HPO + 疾病数据模型）；§3.5-3.6

⚠️ 坑点 8：季度版本漂移与撤回传播（分类：工程陷阱）

问题：数据按季度发布，参与者可随时撤回同意，撤回在后续版本中动态移除；RE 内各应用对齐的数据版本不同（Application Data Versions）。跨版本缓存的中间产物、participant_id 列表与统计数字会静默过期，论文数字与可复现性受损。
症状：三个月前导出的 participant 列表现在有缺失（撤回）；同一脚本两次运行样本量不一致；RE 内应用 A 与应用 B 显示的队列数不同。
解决：

简单方法：所有中间产物写入版本号（如 v19_0_2/ 前缀）；每次会话开始时打印当前 release 版本。

进阶方法：分析脚本头部声明数据版本并断言 LabKey 元数据版本一致；撤回敏感分析每次从主表重建而不是读缓存。

SOTA 方法：建立“版本+哈希”的产物清单（数据版本 → 样本量 → 统计摘要），随 Airlock 导出说明一并归档；论文投稿前用最新 release 重跑关键统计并披露版本。
参考：https://research-help.genomicsengland.co.uk/（Post-it notes/Release Notes）；HDR UK Gateway 1581（季度发布说明）

§6.6 数据增强

✅ 安全：HPO 层级聚合（父术语折叠）、变异位点 mask 微扰、表型组合的语义级替换（同类 HPO 术语互换）、家系内的 sibling 交换不变性检验。
❌ 危险：对序列做随机碱基替换/截断（破坏变异语义）；把亲属样本当独立样本做 mixup；用外部人群频率“增强”罕见变异特征（引入人群结构偏移）；对 solved 标签做任何噪声注入（标签本身已弱）。

增强策略的设计原则：该队列的增强必须保持“临床证据链语义”——任何变换要么作用于表型空间（保持变异证据不变），要么作用于表示空间（dropout、对比学习），不得作用于基因组序列本身。对比学习的正对构造可以用“同一家族不同成员”的表型相似性，但须防把致病标签当同义（家庭内共分离≠同表型）。

增强技术	作用空间	适用任务	风险点
HPO 父术语折叠/随机展开	表型空间	表型匹配、优先级	展开引入的粒度噪声需控制比例
变异特征 dropout	表示空间	优先级排序	过高比例破坏 LoF 证据
家族内对比正对	表示空间	表征预训练	需按亲属度数加权
跨中心标签交换不变性	训练目标	抗中心偏倚	实现为一致性损失而非数据变换
序列级碱基替换	序列空间	一律禁用	破坏临床证据语义

§6.7 模型推荐表

任务	推荐模型/工具	理由
变异优先级	Exomiser、Phen2Gene 类表型匹配 + 自训排序器	NEJM 试点同款思路，HPO 驱动
罕见病诊断建模	多模态（HPO one-hot + 变异特征 + EHR 时序）的树模型起步	表格特征为主，可解释
致病基因发现	burden/共分离统计（SKAT 类）+ 家系约束	队列规模足够，统计法仍是最优基线
癌症 HRD/特征	HRDetect、CHORD 思路复现	Nat Med 2024 已给出该队列上的参考实现口径
EHR 时序	Transformer/GRU 事件序列	HES/SACT 事件流天然适合
表型表征学习	HPO 知识图谱嵌入	缓解 HPO 粒度噪声（坑点 7）
体细胞 SV 检测增强	BRASS 输出 + 图神经网络后过滤	SV 特征结构化程度高，GNN 适配

选型优先级：先树模型/统计基线（可解释、易过 Airlock 复核），再上深度模型；表型驱动的经典工具（Exomiser 类）在此资源上不是“要打败的旧方法”，而是临床闭环的现实组成——你的模型应设计为与它们互补（例如学习 panel 外的证据）。

§6.8 硬件需求表

场景	最低配置	推荐	说明
元数据/表型分析	RE 内默认 Jupyter（数核/数十 GB）	同左	TSV/SQL 层面即可
单家族/小队列变异分析	数核 + 64 GB	数十核	pysam/cyvcf2 流式读取
全队列 Spark 分析	RE 内 Spark 会话	按需集群	aggV2/全表扫描必须 Spark
深度学习	视 RE 配额	小模型优先	导出聚合特征到本地轻量训练亦可

§6.9 评估指标代码

# ============================================================
# 罕见病诊断评估：top-k 基因命中率 + 按招募类别分层 AUROC
# 评估原则：按 family_id 分组划分；Unknown 标签不进入任何指标
# ============================================================
import numpy as np
from sklearn.metrics import roc_auc_score

def topk_hit(ranked_genes_per_case: list[list[str]],
             true_genes: list[str], k: int = 5) -> float:
    """top-k 命中率：真实致病基因是否进入前 k 位"""
    hits = [len(set(g[:k]) & set(t)) > 0
            for g, t in zip(ranked_genes_per_case, true_genes)]
    return float(np.mean(hits))

def stratified_auroc(y_true, y_score, groups) -> dict:
    """按组（如招募类别）分层报告 AUROC，避免大类别掩盖小类别"""
    out = {}
    y_true, y_score, groups = map(np.asarray, (y_true, y_score, groups))
    for g in np.unique(groups):
        m = groups == g
        if len(np.unique(y_true[m])) < 2:
            out[str(g)] = None            # 单类组不计算，显式置空
        else:
            out[str(g)] = round(roc_auc_score(y_true[m], y_score[m]), 4)
    return {g: a for g, a in out.items() if a is not None}

def prevalence_stratified_report(y_true, y_score, strata) -> str:
    """对照 NEJM 试点口径：按疾病组报告诊断率样式的分层汇总"""
    import pandas as pd
    df = pd.DataFrame({"y": y_true, "s": y_score, "stratum": strata})
    df["pred"] = (df["s"] >= 0.5).astype(int)
    rep = df.groupby("stratum").agg(
        n=("y", "size"), positivity=("y", "mean"),
        model_hit=("pred", "mean")).round(3)
    return rep.sort_values("n", ascending=False).to_string()

§6.10 MLOps 笔记

版本三元组：(数据 release 版本, PanelApp panel 版本, 代码 commit) 三者缺一不可地写入每次训练/评估记录。
复现策略：RE 内产物不持久，关键中间表导出为 RE 内带版本目录的 parquet；论文级数字须能在指定 release 上重跑。
Airlock 流水线：把“聚合 → 阈值化 → 脱敏检查”固化为导出前脚本，减少人工审核往返（每轮审核以天计）。
撤回监控：定期 diff 新旧 release 的 participant 集合，发现撤回即时触发受影响模型的再评估。
协作规范：RE 内共享项目遵循 Research Registry 注册范围——项目 scope 外的分析会阻塞 Airlock 审核。
实验追踪：RE 内无法使用需要外联的 SaaS 追踪工具，用本地 MLflow/文件式日志；所有指标随版本三元组一起落盘。
发布纪律：任何对外发布的数字（论文/报告）必须注明“基于 GEL release vX.Y.Z，截至 YYYY-MM”，与 §9.4 引用指南呼应。

§7 质量评估与局限性

§7.1 已知偏倚表

偏倚类型	描述	严重程度	缓解措施
招募渠道偏倚	经 13 个英格兰 GMC 招募，以已进入遗传专科路径的家庭为主	高	结果解读时限定“已转诊人群”；对比 DDD 等队列校准
祖先偏倚	欧洲祖先富集（bioRxiv 2024 癌症祖源差异研究实证）	高	分祖源分层建模；避免直接迁移到非欧洲人群
地理富集	英格兰西北部等 GMC 辐射区过采样	中	留中心验证；地理协变量
标注时点偏倚	solved 标签受 PanelApp 演化与判读时代影响	中	时间分层评估（坑点 6）
HPO 编码偏倚	中心间粒度/风格差异（坑点 7）	中	语义相似度/高层级聚合
TIN 污染	部分癌症 germline 对照受肿瘤污染（坑点 5）	中	ASCAT/QC 过滤、hybrid pipeline
生存偏倚	癌症需能承受组织取样与测序路径，终末期患者欠代表	中	治疗结局建模时做敏感性分析

§7.2 标注质量

变异调用层面质量高：统一 Illumina 平台、统一管线、统一 QC 指标，深度达标（germline 32× 平均）。临床标注层面为弱金标准：ACMG 人工判读专业但异质，退出问卷 solved 状态跨中心口径不一（CHD 论文实证）；PanelApp 绿色判定有明确证据标准（≥3 无关家庭），是子集中最接近金标准的标签层。总体判断：硬件/管线级标注可靠，临床结论级标注需分层使用。

标签可靠性分层（由高到低）：(1) 测序 QC 与深度指标——机器生成，最可靠；(2) 体细胞调用与纯度估计——算法生成、有论文级验证，可靠；(3) PanelApp 绿色基因-疾病关系——多专家证据分级，接近金标准；(4) HPO 表型——人工录入，粒度不一；(5) solved/unsolved——流程产物且随 panel 演化，最弱。建模时应按此分层为不同用途选标签：预训练用 (1)-(3)，监督评估用 (5) 但必须分层报告。

§7.3 泛化性表

目标场景	失效风险	证据
非欧洲人群罕见病诊断	高——训练分布欧洲富集	bioRxiv 2024 祖源差异研究；GMS 祖源差异文献
前瞻性 GMS 数据	中——panel 与管线已换代（Dragen 等）	Release v10 Dragen 重新比对说明
儿童肿瘤（非实体瘤路径）	中——入组以实体瘤为主	33 实体瘤口径（Nat Med 2024）
基层筛查（未转诊人群）	高——队列全为专科转诊患者	招募设计决定
跨卫生系统（非 NHS）	中——EHR 编码体系（ICD-10/OPCS4/READ）迁移成本	受控词表清单

§7.4 伦理与合规

参与者签署广泛同意（broad consent）：数据无限期存于 NGRL 供研究、终身再联络、可随时撤回；额外发现（Additional Findings）自愿选择且可经 Check Your Choice portal 动态更改。研究方义务：机构 Participation Agreement、domain 审核、IG 培训、RE 内分析、Airlock 审计、Genomics England Research Consortium 署名。项目设独立 Access Review Committee 设定访问与用途标准。撤回数据在季度发布中移除——这是伦理承诺落地到数据工程的少数实证案例之一。

对 AI 研究者的伦理操作清单：(1) 模型卡与论文中声明数据来源与同意范围，不得将数据用于同意范围外的人群遗传学推断；(2) 涉及 recontact 类发现（如研究中发现可行动变异）走官方“Researcher-identified potential diagnoses form”回传通道而非自行联系；(3) 导出的汇总图表遵守最小格子数阈值，防止小类别（如极罕见病种）反推个体；(4) 商业用途须经 Discovery Forum 渠道而非学术通道转接。

§7.5 公平性

欧洲祖先富集使非欧洲人群的变异频率先验、panel 适用性均有折损；学术社区已在同一资源上开展祖源差异研究（如遗传性心律失常 panel 跨祖源 Tier 1-2 分布差异，2025 年论文）。使用建议：报告分祖源性能、避免单祖源频率过滤阈值直接迁移、考虑 GMS 阶段的多样性改进。

公平性操作清单：(1) 分祖源评估时用参考面板自估祖先（RE 内可用主成分），避免依赖粗糙标签；(2) 罕见变异过滤的 MAF 阈值按祖先人群分别设定——单阈值会系统性丢弃非欧洲人群的稀有致病变异；(3) 引用该队列的非欧洲子集统计时注明样本量极有限，防止“该数据集已覆盖多样性”的误读；(4) 面向 NHS GMS 的部署模型须包含跨祖源校准曲线。

§7.6 数据漂移

三条漂移轴线：时间漂移——招募期（2014-2018）与 GMS 期（2019 后）在测序平台、panel 版本、编码习惯上不同；版本漂移——季度 release 的撤回与字段演进（坑点 8）；标注漂移——PanelApp 持续扩张（2022 年来新增近 900 基因）使历史 Unsolved 样本的“事实状态”随时间改变。缓解：一切评估声明数据版本；时间外推验证（train 老 release → test 新 release）。

漂移监控实操：为每个上线模型登记三条基线——(1) 输入层：新批次样本的 QC 指标分布（深度/覆盖均匀度）与训练批次对比；(2) 特征层：HPO 术语组合的语义相似度分布漂移；(3) 输出层：分疾病组诊断率/打分分布的月度监控。任一层超出容忍带即触发再校准，而不是等到业务指标下滑。

§7.7 DAIMS 24 项评估表

#	检查项	状态	说明
1	宽格式	⚠️	LabKey 表 + VCF 混合形态，无单一 ML 宽表；需自行特征化
2	唯一标识	✅	participant_id/plate_key/family_id 三级主键清晰
3	特殊字符	✅	元数据字段干净；HPO 分号分隔规范
4	重复行	✅	主键约束明确；重复取样以 sample_type 区分
5	缺失编码	⚠️	NULL/空列表语义需区分（未记录 vs 无事件）
6	标签标识	⚠️	solved 为过程性弱标签；HPO 粒度不均
7	罕见类分组	⚠️	200+ 招募类别高度长尾，多数类别样本量小
8	偏倚评估	✅	招募/祖源偏倚有多篇同行评审实证
9	数据字典	✅	RE 内 LabKey Data Dictionary + re-docs 完整
10	信息性缺失解释	⚠️	部分 NULL 语义官方未逐一说明
11	设备记录	✅	平台/深度/QC 指标全量入库
12	共线性	⚠️	家系结构与地理富集造成协变量共线
13	编码映射	✅	ICD-10/SNOMED/OPCS4/READ 等七种受控词表
14	时间戳处理	✅	EHR 事件日期完整链接
15	划分建议	❌	无官方 ML 划分；家系划分须自建
16	泄漏讨论	⚠️	官方按临床流程组织，未按 ML 泄漏视角处理
17	标签分布	⚠️	分布数据分散在论文/快照中，RE 内需自查
18	测量偏倚	⚠️	双变异管线、平台批次差异需作为协变量
19	外部验证建议	✅	官方鼓励 GMS/NGRL 队列延续验证；论文有外部验证先例
20	版本记录	✅	季度 Release Notes 制度化，版本可追溯
21	预处理脚本	✅	官方管线透明发表 + RE 内 workflows 提供
22	合规要求	✅	文档化的申请/审计/署名全流程
23	多模态对齐	✅	基因组-HPO-EHR 以参与者为单位对齐
24	去标识化	✅	完全匿名（无姓名/出生日期/NHS 号）+ 出域管控

DAIMS 评分：18.5 / 24

评分解读：良好——基础设施级质量（标识、版本、合规、多模态对齐）达到顶级行列，短板集中在“ML 工作流适配”：无官方划分、弱标签异质、缺失语义需自行澄清。这是“临床资源转 ML 资源”的典型断层，而非数据本身缺陷。

对你意味着什么：可以直接信任数据完整性与合规底座（✅ 项），把精力花在标签工程上：动手第一周应完成——按 family_id 的划分器（补 #15）、solved 标签的时间/中心敏感性分析（补 #6）、NULL 语义字典（补 #5/#10）。若你的方法对标签噪声敏感（如需要强真值的端到端监督），请优先使用 PanelApp 绿色基因层或 pilot 子队列（判读最完善），并始终报告数据版本。

§7.8 外部验证矩阵

外部数据集/场景	来源机构	评估任务	性能指标	相对内部变化	关键发现
NHS GMS 常规服务	NHS England	罕见病 WGS 诊断率	服务层诊断率	继承性验证	100kGP 方法学直接转化为 GMS 常规服务（2019 起）
NIHR BioResource 试点协作	NIHR	NEJM 试点复判	25% proband 诊断率	内部口径	试点与 BioResource 联合完成，形成跨机构验证链
PanelApp 社区	全球 400+ panel 贡献机构	基因-疾病关系泛化	302 panel 用于 NHS GMS	跨系统采用	众包知识库被 NHS 常规检测直接采用
铂类治疗队列	NHS 肿瘤路径	HRD-铂类反应	HR=0.37（HRD+ 铂类，Nat Med 2024）	内部 EHR 口径	HGSOC HRD 阳性者铂类获益在本队列内验证
TCGA/外部泛癌资源	NCI	体细胞管线交叉比较	管线一致性	无公开全量数字	CaVEMan/ASCAT 系列工具在多个 ICGC/TCGA 项目独立使用（Sanger 系管线通用性）

§8 基准性能与生态

§8.1 代表性成果（非通用排行榜）

100kGP 是研究型资源而非竞赛 benchmark，不存在统一排行榜；数值来自不同子集与任务，不可直接横比：

排名	模型/研究	性能	年份	关键技术	完整引用	代码
1	NEJM 罕见病试点（GEL 临床闭环）	proband 诊断率 25%（单基因病 35%）	2021	WGS + HPO 虚拟 panel + Exomiser + ACMG 人工判读	Genomics England Research Consortium et al., 2021, NEJM 385:1868-1880. DOI 10.1056/NEJMoa2035790	不公开（RE 内流程）
2	泛癌分析（Sosinsky et al.）	HGSOC 40% HRD（30% germline 源）；HRDetect-CHORD 一致 99.2%	2024	100× tumour/30× germline 配对 + 特征分解	Sosinsky et al., 2024, Nature Medicine. DOI 10.1038/s41591-023-02682-0	工具公开（Sanger 系）
3	PanelApp 知识库	400+ panel；302 panel 进入 NHS GMS	2019/持续	众包专家策展 + 交通灯证据分级	Martin et al., 2019, Nature Genetics 51:1560-1565. DOI 10.1038/s41588-019-0528-2	https://github.com/genomicsengland/PanelApp
4	新基因发现（pilot burden 分析）	3 个新疾病基因、19 个新关联	2021	队列 burden 测试 + 家系共分离	同 NEJM 2021	不公开
5	CHD 队列 de novo 分析	sCHD/fCHD solved 提升（基线 9.5%）	2024	de novo 基因发现管线（DNV flagging）	Hung et al.（CHD cohorts）, 2024, Human Genetics. DOI 10.1038/s41431-024-01744-2	RE 内可得
6	低嵌合体检测方法学	35× 下 0.2 VAF 嵌合体可经 Platypus 捕获	2020	双管线对照 + allele-bias 分析	Ambrose et al., 2020, J Med Genet 57:859. DOI 10.1136/jmedgenet-2019-106794	方法学描述公开

§8.2 SOTA 总结与选型建议

罕见病方向的实际 SOTA 是“统计+知识库+人工闭环”混合范式（NEJM 试点范式），纯端到端深度学习尚未在该队列公开超越该范式——选型时以 Exomiser/表型匹配为必比基线。癌症方向的特征分解与 HRD 模型（HRDetect/CHORD）已在本队列验证，是体细胞建模的强起点。新基因发现任务中，burden/共分离统计仍是可发表的标准答案。

三条选型经验：(1) 你的模型如果宣称“超越临床流程”，必须同时报告对 Exomiser/panel 基线与对人工判读闭环的相对增益，单数字 AUROC 在此语境无意义；(2) 该队列的最大信息增益在结构变异/非编码区（NEJM 试点 14% 口径），模型架构应保证能表达这类证据，纯 SNV 特征器会天然封顶；(3) 跨队列迁移（如训练后用于 GMS 新数据）时，先做特征分布对齐检查，因为管线换代（Dragen 等）带来的批次效应可能大于生物学差异。

§8.3 评测协议

社区事实标准：(1) 按 family_id 划分 + 招募类别分层；(2) 以 GMC 退出问卷 solved 为弱金标准、Unknown 剔除；(3) 报告分层指标（疾病组/家族结构/中心）；(4) 声明数据 release 版本与 panel 版本。罕见表型的另一惯例是与 Exomiser/PanelApp 基线对比而非仅内部消融。

论文级评测清单（复刻 NEJM/Nat Med 口径的最小集合）：主指标 = 每疾病组 top-k 命中率或诊断率；次要指标 = 分层 AUROC/PPV；鲁棒性 = 时间外推（老 release 训练 → 新 release 测试）与留中心验证；透明度 = 数据版本 + panel 版本 + 家族划分声明。满足此清单的评测在该资源上通常被审稿视为可信。

数据集	关系	互补点
NHS GMS 研究队列（NGRL）	直接延续	持续新增患者，管线/panel 更新
UK Biobank	人群对照背景	健康人群频率先验
DDD	罕见病发育障碍深表型	儿童发育障碍更大深化样本
TCGA	癌症体细胞参照	可下载、GRCh38、多组学
gnomAD	频率参考	变异过滤通用背景
ClinVar	变异注释	ACMG 判读证据链
100kGP 衍生资源（aggV2/Nanopore 子集）	内生补充	频率背景与方法学对比

组合使用建议：罕见病建模“100kGP（患者队列）+ DDD（同类患者扩展）+ PanelApp（知识约束）”三件套；癌症建模“100kGP（临床路径内队列）+ TCGA（可下载泛癌对照）+ gnomAD（频率背景）”三件套；两条线都建议以 ClinVar/ACMG 证据层作为判读对齐基准。

§8.5 关键论文 Top 8

Turnbull C, et al. The 100 000 Genomes Project: bringing whole genome sequencing to the NHS. BMJ 2018;361:k1687. DOI 10.1136/bmj.k1687 — 项目总设计与方法学奠基论文（项目核心引用）。
Genomics England Research Consortium. 100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care — Preliminary Report. NEJM 2021;385:1868-1880. DOI 10.1056/NEJMoa2035790 — 25% 诊断率与全基因组信息增益证据。
Sosinsky A, et al. Genomic landscape of cancer in clinically acquired genomes. Nature Medicine 2024. DOI 10.1038/s41591-023-02682-0 — 13,880 实体瘤全景分析。
Martin AR, et al. PanelApp crowdsources expert knowledge to establish the diagnostic gene landscape. Nature Genetics 2019;51:1560-1565. DOI 10.1038/s41588-019-0528-2 — 诊断级基因知识库方法。
Caulfield M, et al. The National Genomics Research and Healthcare Knowledgebase / 数据访问与治理框架（figshare Protocol v3, 2017. DOI 10.6084/m9.figshare.4530893.v3） — 数据获取协议文档。
Hung CCC, et al. Molecular diagnoses and candidate gene identification in the CHD cohorts of the 100,000 Genomes Project. Human Genetics 2024. DOI 10.1038/s41431-024-01744-2 — 子队列 de novo 管线与 solved 状态讨论。
Ambrose JC, et al. Low grade mosaicism in HHT identified by bidirectional WGS reads. J Med Genet 2020;57:859. DOI 10.1136/jmedgenet-2019-106794 — 双管线差异与嵌合体方法学。
Kalsi K, et al.（RE 描述类）Implementation of Genomics England Research Environment（PMC10803271）— Research Environment 工程实践描述。

§8.6 社区活跃度

官方博客持续更新（8 周年/PanelApp 10 周年等）；RE 内数百活跃用户（2023 官方口径）；PanelApp 2025-06 月均约 500 万 API 请求，反映外部生态依赖度；官方 GitLab/GitHub（PanelApp 开源）与 Zenodo 示例代码（10.5281/zenodo.8311292）提供入门材料；research-help 帮助中心维护 Release Notes 与用户公告。总引用面：核心论文 267+（Semantic Scholar，截至 2026-09），生态论文（Nat Med/Nat Genet/NEJM 系列）合计数千级。

学术产出节奏：项目 2018 年完成测序后进入成果密集期——NEJM 2021（罕见病试点）、Nat Genet 2019（PanelApp）、Nat Med 2024（泛癌）构成三大支柱，子队列论文（CHD 2024、心律失常祖源差异 2025 等）持续产出；这代表一个“资源成熟期”队列的典型形态：新增数据有限但分析深度不断加码，适合做深挖型研究而非抢首发。

§8.7 生态快照表

资源	类型	链接	Star/规模（截至 2026-09）	推荐理由
PanelApp	知识库+开源代码	https://panelapp.genomicsengland.co.uk/	400+ panel / GitHub 开源	变异解释的事实标准 panel
re-docs	官方文档	https://re-docs.genomicsengland.co.uk/	全量数据文档	上手 RE 的第一入口
Research Environment 数据页	官方申请入口	https://www.genomicsengland.co.uk/research/data	140,000+ 基因组	申请与数据范围权威来源
HDR UK Gateway 条目	元数据门户	https://healthdatagateway.org/dataset/1581	v19.0.2 快照	结构化元数据与合规摘要
GEL GitLab/Zenodo 示例	代码示例	https://doi.org/10.5281/zenodo.8311292	论文配套	RE 内分析脚手架
research-help 帮助中心	社区支持	https://research-help.genomicsengland.co.uk/	Release Notes 全集	版本/应用对齐查询

生态使用建议：新人按“re-docs → research-help Release Notes → PanelApp → Zenodo 示例”顺序 consuming 生态资源最高效；引用本文档数字时，以官方资源页为最终依据——第三方门户（含 HDR UK Gateway）的数字是观测快照而非实时值。

§9 相关资源与引用

§9.1 官方资源列表

项目主页与关键事实：https://www.genomicsengland.co.uk/100kthankyous
数据概览与申请入口：https://www.genomicsengland.co.uk/research/data
学术申请（Research Network/原 GECIP）：https://www.genomicsengland.co.uk/research/academic
Research Environment 技术文档：https://re-docs.genomicsengland.co.uk/
帮助中心与 Release Notes：https://research-help.genomicsengland.co.uk/
PanelApp：https://panelapp.genomicsengland.co.uk/（开源：https://github.com/genomicsengland/PanelApp）
HDR UK Gateway 元数据：https://healthdatagateway.org/dataset/1581
Gov.uk 项目里程碑公告：https://www.gov.uk/government/news/100000-whole-genomes-sequenced-in-the-nhs

§9.2 上手学习路径

第 1 周（账号期）：读 100kthankyous 页面了解项目全景 → 读 HDR UK Gateway 1581 条目掌握元数据口径 → 机构启动 Participation Agreement 流程（最长前置项，尽早启动）。
第 2-3 周（审核期）：读 re-docs 的 Data Overview 与 Application Data Versions → 读 NEJM 2021 methods 熟悉管线与判读流程 → 在 domain lead 审核期间完成 IG 培训。
第 4 周（开通后）：登录 RE 浏览 Data Discovery Portal → 用 LabKey 复现 §6.1 的参与者统计 → 跑通一个家族 VCF 的读取与过滤。
第 2 个月：确定疾病域 → 按 §5.3 搭建按 family_id 的划分器 → 在 pilot 子队列上建立与 Exomiser/panel 的基线对比。
持续：订阅 research-help 的 Release Notes 公告；每月 diff 参与者集合监控撤回（坑点 8）。

§9.3 BibTeX 引用块

@article{Turnbull2018,
  author  = {Turnbull, Clare and Scott, Richard H. and Thomas, Ellen and
             Jones, Louise and Murugaesu, Nirupa and Boardman Pretty, Freya
             and Caulfield, Mark J. and others},
  title   = {The 100 000 Genomes Project: bringing whole genome sequencing to the {NHS}},
  journal = {BMJ},
  year    = {2018},
  volume  = {361},
  pages   = {k1687},
  doi     = {10.1136/bmj.k1687},
  url     = {https://doi.org/10.1136/bmj.k1687}
}

@article{GELConsortium2021,
  author  = {{Genomics England Research Consortium} and Smedley, Damian
             and Smith, Kevin R. and Martin, Antonio and Thomas, Ellen
             and Caulfield, Mark J. and others},
  title   = {100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care
             - Preliminary Report},
  journal = {New England Journal of Medicine},
  year    = {2021},
  volume  = {385},
  number  = {20},
  pages   = {1868--1880},
  doi     = {10.1056/NEJMoa2035790},
  url     = {https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035790}
}

@article{Sosinsky2024,
  author  = {Sosinsky, Alecia and Saville, Jamie T. and Bhangu, Jasleen and
             others},
  title   = {Genomic landscape of cancer in clinically acquired genomes
             from the 100,000 Genomes Project},
  journal = {Nature Medicine},
  year    = {2024},
  doi     = {10.1038/s41591-023-02682-0},
  url     = {https://doi.org/10.1038/s41591-023-02682-0}
}

@article{Martin2019,
  author  = {Martin, Antonio R. and Williams, Eleanor and Foulger, Rebecca E.
             and Leigh, Sarah and Daugherty, Louise C. and Niblock, Olivia
             and Leong, Ivonne U. S. and others},
  title   = {PanelApp crowdsources expert knowledge to establish the
             diagnostic gene landscape},
  journal = {Nature Genetics},
  year    = {2019},
  volume  = {51},
  pages   = {1560--1565},
  doi     = {10.1038/s41588-019-0528-2},
  url     = {https://doi.org/10.1038/s41588-019-0528-2}
}

@techreport{GELProtocol2017,
  author      = {{Genomics England}},
  title       = {The National Genomics Research and Healthcare Knowledgebase
                 (Protocol v3)},
  institution = {Genomics England},
  year        = {2017},
  doi         = {10.6084/m9.figshare.4530893.v3},
  url         = {https://doi.org/10.6084/m9.figshare.4530893.v3}
}

§9.4 引用指南

使用数据本身：署名 Genomics England Research Consortium（HDR UK Gateway 要求）并引用 Protocol v3 与相应版本 release。
使用核心方法/诊断率结论：引 NEJM 2021；癌症全景：引 Nat Med 2024；PanelApp：引 Nat Genet 2019。
项目综述与 NHS 转化背景：引 BMJ 2018。
引用实践提醒：论文中的队列规模数字因观测 release 而异，引用时同步给出你使用的 release 版本与访问日期，避免与后续版本差异被误读为数据错误。

§10 AI 使用声明卡

§10.1 AI 模型列表

用途	模型/工具	版本	使用位置
条目撰写辅助	大语言模型（CodeBuddy 快速模型）	2026-09 访问	初稿生成与结构整理
事实检索	WebSearch 检索工具	2026-09 访问	官方来源核实

§10.2 AI 参与范围

AI 用于：文献检索整理、事实汇总、章节草稿与代码示例生成。AI 不用于：医学结论判断、ICD/SNOMED 编码的最终确认、DAIMS 评分最终裁定——以上均由编辑部人工审核。全部关键数字均回溯至 §10.3 所列来源并经人工交叉核对；代码示例为教学骨架，标注了以 RE 实际环境为准的部分。

§10.3 输入来源列表

Turnbull C, et al. BMJ 2018;361:k1687. DOI 10.1136/bmj.k1687
Genomics England Research Consortium. NEJM 2021;385:1868-1880. DOI 10.1056/NEJMoa2035790
Sosinsky A, et al. Nature Medicine 2024. DOI 10.1038/s41591-023-02682-0
Martin AR, et al. Nature Genetics 2019;51:1560-1565. DOI 10.1038/s41588-019-0528-2
Ambrose JC, et al. J Med Genet 2020;57:859. DOI 10.1136/jmedgenet-2019-106794
Hung CCC, et al. Human Genetics 2024. DOI 10.1038/s41431-024-01744-2
Genomics England. 100,000 Genomes Project key facts. https://www.genomicsengland.co.uk/100kthankyous
Genomics England. Research Environment data overview. https://www.genomicsengland.co.uk/research/data
Genomics England. Research Environment documentation. https://re-docs.genomicsengland.co.uk/
Genomics England. Airlock blog. https://www.genomicsengland.co.uk/blog/airlock-enabling-ethical-and-secure-data-access-in-clinical-genomics-research
HDR UK Gateway dataset 1581. https://healthdatagateway.org/dataset/1581
Genomics England. Research Environment release notes (v10 等). https://research-help.genomicsengland.co.uk/
Gov.uk. 100,000 whole genomes sequenced in the NHS (2018-12). https://www.gov.uk/government/news/100000-whole-genomes-sequenced-in-the-nhs
Genomics England. PanelApp 10-year milestone blog. https://www.genomicsengland.co.uk/blog/the-genomics-england-gene-disease-knowledge-base-panelapp-reaches-10-year-milestone
Genomics England. 8th birthday blog (2023). https://www.genomicsengland.co.uk/news/genomics-england-8th-birthday-augusto-rendon
QMUL. Genomics project reaches goal (2018-12). https://qmul.ac.uk/news/latest-news/2018/smd/genomics-project-reaches-goal-of-100000-genomes-sequenced-from-nhs-patients.html
TIN contamination preprint. bioRxiv 2022.03.09.483623. DOI 10.1101/2022.03.09.483623

§10.4 人工校验表

内容模块	审核者	审核方式	审核状态
§1 概览与版本时间轴	千方病案医学编辑部	逐条对照官方来源	✅ 已通过/已验证
§2 医学背景（ICD-11/SNOMED 映射）	千方病案医学编辑部	编码抽查与术语核对	✅ 已通过/已验证
§3-§4 规格与数据结构	千方病案医学编辑部	对照 re-docs/HDR UK Gateway	✅ 已通过/已验证
§5 划分与泄漏策略	千方病案医学编辑部（数据工程）	与论文惯例交叉核对	✅ 已通过/已验证
§6 预处理代码与 8 坑点	千方病案医学编辑部（数据工程）	代码逻辑复核 + 论文溯源	✅ 已通过/已验证
§7 DAIMS 与偏倚分析	千方病案医学编辑部	24 项逐项核对	✅ 已通过/已验证
§8-§9 引用与生态	千方病案医学编辑部	DOI 逐条验证	✅ 已通过/已验证
§10 声明卡与 frontmatter	千方病案医学编辑部	字段完整性核对	✅ 已通过/已验证

§10.5 AI 生成章节标注

全部章节由 AI 辅助起草，经 §10.4 所列人工审核流程验证后发布；关键数字（规模、诊断率、版本、管线）均有 §10.3 对应来源支撑。

§10.6 最后人工审核日期

2026-09-05（与 §0 审核日期一致）

页面状态：published（全部内容已完成审核并发布）

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